Lsc/p115 defiziente Mäuse zeigen eine Motilitätsstörung und eine progrediente Dilatation des Ösophagus

E. Zizer; S. Beilke; G. Adler; K. D. Fischer; M. Wagner

doi:10.1055/s-0028-1089714

Zeitschrift für Gastroenterologie, Inhaltsverzeichnis

Lsc/p115 defiziente Mäuse zeigen eine Motilitätsstörung und eine progrediente Dilatation des Ösophagus

E Zizer ¹, S Beilke ¹, G Adler ¹, KD Fischer ², M Wagner ¹

¹Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Innere Medizin I, Ulm, Germany
²Universität Magdeburg, Magdeburg, Germany

Abstract

Ziele: Rho-GEF-Proteine (Rho-guanine nucleotide exchange factor) aktivieren Rho-GTPasen durch den Austausch von GDP zu GTP. Lsc/p115-RhoGEF gehört zu der Familie der Rho-GEF-Proteine und ist bisher im hämatopoetischen System funktionell charakterisiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Expression von Lsc/p115 in Gastrointestinaltrakt untersucht und Lsc/p115 defiziente Mäuse funktionell charakterisiert.

Methodik: Lsc/p115 defiziente Tiere (I. Girkontaite, Nat.Immunol. 2001) wurden mit Westernblotanalysen, immunhistochemisch, morphometrisch und funktionell mit der Ösophagusmanometrie untersucht.

Ergebnisse: Lsc/p115 defiziente Tiere zeigen ein normales Überleben und Körpergewicht im Vergleich zu den Kontrollen. Lsc/p115 ist im Ösophagus, Magen und Kolon, nicht aber im Dünndarm exprimiert. Es zeigt sich eine scharfe Grenze der Lsc/p115 Expression im Bereich des Pylorus. Zellulär ist Lsc/p115 im enterischen Nervensystem und in der glatten Muskulatur des Ösophagus exprimiert. Phenotypisch zeigen Lsc/p115 defiziente Tiere eine zeitlich progrediente Dilatation des thorakalen Ösophagus. Diese Dilatation geht mit einer Verdickung des UÖS einher.

Morphometrisch ergibt sich eine signifikante Abnahme der Muskeldicke des thorakalen Ösophagus um 50% in den knockout Tieren. Übersichtshistologisch stellt sich in den Lsc/p115 defizienten Tieren eine gestörte Architektur der Ösophagusmuskulatur und eine deutliche Abnahme des Bindegewebes dar. Funktionell zeigt sich in Lsc/p115 defizienten Tieren ein Fehlen der propulsiven Peristaltik und ein erhöhter Ruhetonus des UÖS (40mmHg versus 27mmHg) in der Ösophagusmanometrie. Immunohistochemische Untersuchungen zeigen eine vergleichbare Expression myogener Marker. Die Expression cKIT positiver Nervenzellen ist hingegen im distalen Ösophagus reduziert.

Schlussfolgerung: Lsc/p115 Rho-GEF zeigt eine starke Expression im Gastrointestinaltrakt mit jeweils einer scharfen Expressionsgrenze am Pylorus und am Übergang in das Kolon. Lsc/p115 defiziente Tiere zeigen eine progrediente Motilitätsstörung und Dilatation des Ösophagus. Möglicherweise sind quantitative Unterschiede in der Zusammensetzung des Enterischen Nervensystems für diesen Phänotyp verantwortlich.