Zellstress-assoziierte Expression von High Mobility Group Box (HMGB)-1 und dessen Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) im Skelettmuskel der sporadischen Einschlusskörperchenmyositis (sIBM)

Neben der Akkumulation von beta-Amyloid spielen entzündliche Pathomechanismen eine grundlegende Rolle bei der sIBM. Zusammenhänge zwischen degenerativen und entzündlichen Mechanismen sind noch unzureichend verstanden. HMGB1 ist neben seiner Funktion als intrazellulärer Transkriptionsfaktor auch ein pro-inflammatorisches Zytokin, das aktiv sezerniert wird. Als Rezeptor für HMGB1 ist RAGE bei Zelltodmechanismen und beta-Amyloid-assoziierter Neurodegeneration von Bedeutung. HMGB1 und RAGE können auch am Netzwerk entzündlich-degenerativer Pathomechanismen bei der sIBM beteiligt sein.

Von Muskelbiopsien von Patienten mit sIBM (n=10), nicht-myopathischen (n=13) sowie dystrophischen (n=5) Kontrollen wurde RNA extrahiert und die Expression von HMGB1 und RAGE mittels quantitativer (real time) PCR analysiert. Die Proteinexpression wurde mittels Immunhistochemie parallel zu Markern für die Degeneration wie beta-Amyloid untersucht. In humanen Muskelzellkulturen wurde durch PCR, Immunzytochemie und Durchflusszytometrie die Expression von HMGB1 und RAGE nach Exposition zu pro-inflammatorischen Zytokinen analysiert. Sezerniertes HMGB1 wurde im ELISA quantifiziert.

In der sIBM im Vergleich zu nicht-myopathischem ebenso wie dystrophischem Muskel fand sich eine signifikante Hochregulation der mRNA von HMGB1 und RAGE. Immunhistochemisch ließ sich in der sIBM eine vermehrte Zahl an HMGB1- und RAGE-positiven Muskelfasern sowie eine Ko-Lokalisation mit beta-Amyloid und phosphoryliertem Tau/Neurofilament demonstrieren. Die Exposition zu Kombinationen von IFN-gamma, TNF-alpha und IL-1beta führte in humanen Myoblasten und Myotuben aus Primärzellkulturen zu einer Translokation von HMGB1 aus dem Zellkern in das Zytoplasma sowie zu einer nachfolgenden Sekretion. Auf der Zelloberfläche ließ sich eine Zytokin-induzierbare Expression von RAGE nachweisen. Eine längere Exposition zu IFN-gamma und TNF-alpha induzierte Zelltod insbesondere in den RAGE-positiven Muskelzellen.

Die Hochregulation von HMGB1 und RAGE sowie die Kolokalisation mit beta-Amyloid erweitern das Spektrum von Interaktionen entzündlicher und degenerativer Pathomechanismen im Muskel bei der sIBM. Dabei kann pro-inflammatorischer Zellstress die Expression von HMGB1 und RAGE induzieren und möglicherweise die Akkumulation von aberranten Proteinen wie beta-Amyloid triggern oder verstärken. Diese Daten tragen zu einem besseren Verständnis der Pathologie der sIBM bei und können für potentielle Therapieansätze von Bedeutung sein.