Aktuelle Neurologie 2008; 35 - V294
DOI: 10.1055/s-0028-1086619

Neuer dualer Wirkmechanismus des Antikonvulsivums Lacosamid

B Beyreuther 1, J Freitag 1, R Berkels 1, T Stoehr 1
  • 1Monheim

Fragestellung: Lacosamid (LCM) wird klinisch für die Behandlung von Patienten mit Epilepsie und schmerzhafter diabetischer Neuropathie entwickelt. Ziel dieser Studie war es, den Wirkmechanismus von LCM zu identifizieren.

Methoden: In patch-clamp-Versuchen wurde der Einfluss von LCM auf spannungsabhängige Natriumkanäle (VGSC) untersucht. Um mögliche neuartige Bindungspartner von LCM zu identifizieren, wurden an Rattenhirn-Homogenaten Fishhook-Experimente sowie Bindungsassays mit Radioliganden an rekombinanten Proteinen durchgeführt.

Ergebnisse: Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten eine Verstärkung der spannungsabhängigen Inaktivierung der VGSCs, wodurch die Langzeitverfügbarkeit der Natriumkanäle und dadurch die neuronale Erregungsschwelle reguliert wird. Im Gegensatz zu anderen Analgetika und Antikonvulsiva, die auf Natriumkanäle wirken (z.B. Lidocain), hat LCM keine Wirkung auf die schnelle Inaktivierung der VGSCs und könnte somit vor allem auf pathophysiologische und weniger auf physiologische neuronale Aktivität wirken.

Im Fishhook-Experiment wurde das Collapsin Response Mediator Protein 2 (CRMP-2) als möglicher Bindungspartner identifiziert. Liganden-Bindungsassays und funktionelle Studien haben diese Interaktion bestätigt. CRMP-2 ist ein Neuroplastizitätsprotein und spielt eine Rolle bei der Generierung neuer Neurone, dem Auswachsen von Axonen sowie deren Neuverschaltung. Da solche Prozesse sowohl bei Neuropathien wie auch in der Epilepsie beobachtet wurden, könnte Lacosamid über CRMP-2 eine Wirkung auf den Krankheitsverlauf haben.

Schlussfolgerungen: Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass LCM einen neuen, dualen Wirkmechanismus haben könnte. Da die langsame Inaktivierung der Natriumkanäle ein endogener Mechanismus ist, mit dem Neurone die pathophysiologische Hyperaktivität reduzieren, könnte dies ein sehr wichtiger molekularer Mechanismus von LCM für dessen akute antikonvulsive und analgetische Wirkung sein. Die Interaktion von LCM mit CRMP-2 könnte möglicherweise Krankheits-modifizierende Wirkungen vermitteln. Dies ist Gegenstand weiterer Untersuchungen.