Der terminale Komplementkomplex ist für die Ausbildung einer suffizienten Immunantwort gegen Streptococcus pneumoniae im ZNS notwendig

Fragestellung: Bei systemischen Primärinfektionen ist das Komplementsystem von entscheidender Bedeutung für die Opsonophagozytose und damit die Elimination von Streptococcus (S.) pneumoniae. Kürzlich konnten wir im Mausmodell der Pneumokokken-Meningitis (PM) eine zentrale Rolle Komplementfaktor C3-abhängiger Signalwege bei der Regulation der Immunantwort demonstrieren. Die immunregulatorischen Effekte des Komplementsystems können in erster Linie durch drei Faktoren, die beiden Anaphylatoxine C3a und C5a sowie den terminalen Komplementkomplex C5b-9 vermittelt werden. In der folgenden Studie wurde die Rolle von C5b-9 bei der PM evaluiert.

Methoden: Im Liquor von 4 verschiedenen Patientengruppen (PM, virale Meningitis (VM), Multiple Sklerose (MS), Kontrollen mit nicht-entzündlichen ZNS-Erkrankungen (K), jeweils n=16) wurde die Konzentrationen von löslichem sC5b-9 mittels ELISA bestimmt. Der Nachweis von sC5b-9 in Hirnschnitten von mit S. pneumoniae infizierten Mäusen erfolgte mittels Immunhistochemie. Zur Untersuchung der funktionellen Rolle von C5b-9 wurden C6-defiziente Mäuse mit S. pneumoniae Typ 2 (D39) intrazisternal infiziert und nach 6 bzw. 24 Stunden (h) bzgl. verschiedener diagnostischer Parameter beurteilt.

Ergebnisse: Im Liquor von Patienten mit einer PM wurde eine dramatische Erhöhung der sC5b-9-Konzentrationen festgestellt (PM: 949±447ng/ml, VM: 98±108ng/ml, MS: 85±68ng/ml, K: 10±4ng/ml, p<0,01 jeweils). Analog dazu fand sich in den Hirnen infizierter Wildtyp (WT) Mäuse eine sC5b-9-positive Färbung im Bereich des entzündlichen Infiltrats und kortikaler Gefäße. Im Mausmodell der PM zeigten C6-defiziente Mäuse eine deutlich höhere Letalität als WT Mäuse (n=10) (50% vs. 0% innerhalb von 24h nach Infektion, p<0,01). Klinisch fand sich in C6-defizienten Mäusen 6h nach Infektion im Vergleich zu Kontrolltieren (n=4) eine signifikant niedrigere Körpertemperatur sowie eine geringere motorische Aktivität. Die Liquorleukozytenzahl war 6h nach Infektion in C6-defizienten Mäusen signifikant niedriger als in WT Mäusen (1496±1038 vs. 3640±2036 Zellen/microliter, p<0,01).

Schlussfolgerungen: Zusammengefasst zeigen diese Ergebnisse eine deutliche Hochregulierung von C5b-9 in der PM bei Mensch und Maus. Mäuse, die aufgrund eines genetischen Defekts nicht in der Lage sind C5b-9 zu bilden, zeigen eine erhöhte Letalität, die auf eine eingeschränkte Immunantwort gegenüber S. pneumoniae in diesen Mäusen zurückzuführen sein könnte.