Pathomechanismen der Akkumulation von beta-Amyloid im Muskel der Einschlusskörperchenmyositis: Bedeutung für Therapiestrategien

Bei der sporadischen Einschlusskörperchenmyositis (sporadic Inclusion Body Myositis, sIBM) kommt es im Skelettmuskel neben einer chronischen Entzündung zu einer Überexpression von Amyloid-precursor-protein (APP). Es ist bisher unzureichend klar, welche Mechanismen bei der intrazellulären Akkumulation von beta-Amyloid und dem entzündlichen Zellstress in Muskelzellen eine Rolle spielen. An der Entsorgung unerwünschter Proteine ist neben dem Ubiquitin-Proteasom-System der ubiquitär vorkommende Mechanismus der Makroautophagie beteiligt. Autophagische Aktivität wird zum einen bei Entzündung hochreguliert und spielt ist zum anderen auch bei der Akkumulation von beta-Amyloid bei der Alzheimer'schen Demenz eine Rolle.

In Muskelbiopsien von Patienten mit sIBM sowie in anderen vakuolären Myopathien wie beim M. Pompe konnte die Expression des light-chain protein (LC)-3 als wesentlicher Marker für Makroautophagie mittels Immunhistochemie demonstriert werden. Obwohl autophagische Vakuolen auch in anderen vakuolären Myopathien vorhanden waren, zeigte sich nur bei der sIBM eine Ko-lokalisation mit APP und beta-Amyloid. Darüberhinaus ließ sich in humanen Muskelzellkulturen nachweisen, dass APP in autophagische Vakuolen transportiert wurde. In Muskelbiopsien von sIBM Patienten fand sich mittels PCR und Immunhistochemie ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Überexpression von APP/beta-Amyloid und der Produktion pro-inflammatorischer Zytokine und Chemokine. Darüberhinaus ließen sich in einem wesentlichen Anteil der entzündeten Muskelfasern auch autophagische Vakuolen nachweisen. Passend dazu zeigte sich in vitro, dass die autophagische Aktivität in Muskelzellen durch Stimulation mit Tumor Nekrose Faktor (TNF)-alpha hochreguliert wurde. Die Degradation von APP wurde hierdurch moduliert und eine längere Exposition zu pro-inflammatorischen Zytokinen führte in Muskelzellen zu einer intrazellulären Akkumulation von beta-Amyloid.

Zusammengefasst sprechen die Ergebisse dafür, dass makroautophagische Mechanismen von Bedeutung sind bei der intrazellulären Akkumulation von beta-Amyloid in der sIBM. Dabei kann die chronische Entzündung im Skelettmuskel eine Rolle bei der Modulation der autophagischen Degradation von APP spielen. Die Daten untermauern die Bedeutung entzündlicher Pathomechanismen bei der beta-Amyloid-assoziierten Degeneration und stellen eine Grundlage dar für neue Therapieansätze bei der sIBM wie zum Beispiel mit Campath, einem Lymphozyten-depletierenden Antikörper.