Abstract
Background Nineteen-year follow-up after initial examination on patients with Axenfeld-Rieger
anomaly or syndrome (ARAS) and coexisting Fuchsʼ endothelial dystrophy (FED). All
individuals had previously been tested positive for the PITX2 (g.20 913 G>T) mutation.
Additionally, we addressed their descendants for phenotype and genotype examination
to determine their penetrance into the next generations.
Patients and Methods Twenty-nine patients (9 patients and 20 of their descendants) participated in this
prospective observational study. Nine patients were examined and tested positive for
the PITX variant (g.20 913 G>T) in our previous study in 2001. Fourteen descendants
were genetically and clinically examined. Six descendants were not available for clinical
examination but donated saliva samples for genetic analysis. Ophthalmic examination
was performed, consisting of visual acuity (VA) testing, applanation tonometry, gonioscopy,
and anterior segment and central fundus biomicroscopy. Peripapillary optical coherence
tomography (pOCT) was performed, and endothelial cell density (ECD) and central corneal
thickness (CCT) were measured. Clinical disease progression in patients with a positive
PITX2 mutation, genetic defect transmission, and clinical penetrance in subsequent
third to sixth generations were the main outcome measures.
Results Ten out of twenty descendants tested positive for the PITX2 variant (g.20 913 G>T).
Eight were identified as being affected by ARAS. FED was found in six patients. All
of them showed ARAS. Third generation patients (mean age 82) progressed significantly
in both coexisting diseases. Four of six eyes ended up in corneal edema, with VA below
0.2. Glaucoma assessment was compromised due to corneal edema. Fourth generation patients
(mean age 43) showed a mean CCT of 611 µm, ECD of 1230, and intraocular pressure (IOP)
of 17.5 mmHg and thinning of the peripapillary nerve fiber layer. One eye was newly
diagnosed with glaucoma, elevated IOP, and mild corneal edema. Fifth generation patients
(mean age 27) presented with a mean CCT of 564 µm, ECD of 2802, and IOP of 14.4 mmHg.
Conclusion Genetic analysis confirmed the PITX2 (g.20 913 G>T) mutation was associated with
Axenfeld-Rieger and FED in 10 of 20 descendants in this family. This matches the autosomal
dominant inheritance pattern with a probability of 50%. Glaucoma and corneal decompensation
were progressive over 19 years, with variable expression and early onset in subsequent
pedigree members.
Zusammenfassung
Hintergrund Verlaufsbeurteilung nach 19 Jahren bei Patienten mit Axenfeld-Rieger-Anomalie oder
-Syndrom (ARAS) und Fuchs-Endotheldystrophie (FED). Bei allen wurde vorangehend die
PITX2-Variante (g.20 913 G>T) nachgewiesen. Wir untersuchten des Weiteren Genotyp
und Phänotyp der Nachkommen, um das Vererbungsmuster festzustellen.
Patienten und Methoden 29 Patienten (9 Patienten und 20 Nachkommen) wurden in diese prospektive Beobachtungsstudie
eingeschlossen. 9 Patienten wurden bereits in einer vorhergehenden Studie positiv
auf die PITX-Variante (g.20 913 G>T) getestet. 14 Nachkommen wurden genetisch und
klinisch untersucht. 6 Nachkommen wurden genetisch untersucht, ohne an einer klinischen
Untersuchung teilzunehmen. Die Untersuchung umfasste Visus (VA), Applanationstonometrie,
Gonioskopie, Biomikroskopie der Vorderkammer und des zentralen Fundus. Eine optische
Kohärenztomografie der Papille (pOCT) wurde durchgeführt. Endothelzelldichte (ECD)
und zentrale Hornhautdicke (CCT) wurden gemessen. Eine klinische Progression in Patienten
mit PITX2-Mutation, genetisches und morphologisches Vererbungsmuster wurden in 4 Generationen
(3. – 6. Generation) untersucht.
Ergebnisse Die PITX2-Variante (g.20 913 G>T) ließ sich in 10 von 20 Nachkommen bestätigen. Bei
7 Patienten ließ sich das ARAS in der klinischen Untersuchung zeigen. FED wurde in
6 Patienten nachgewiesen. Die Patienten der 3. Generation (Durchschnittsalter 82 Jahre)
zeigten eine deutliche Progression beider Erkrankungen. Vier von 6 Augen zeigten ein
korneales Ödem mit einem Visus < 0,2. Aufgrund der kornealen Dekompensation war eine
Beurteilung des Glaukoms erschwert. Die Patienten der 4. Generation (Durchschnittsalter
43 Jahre) wiesen eine mittlere Hornhautdicke von 611 µm, eine Endothelzelldichte von
1230 Zellen/mm2 und einen durchschnittlichen Intraokulardruck von 17,5 mmHg auf. Kohärenztomografisch
konnte eine reduzierte retinale Nervenfaserschicht gezeigt werden. Die Patienten der
5. Generation (Durchschnittsalter 27 Jahre) zeigten eine mittlere Hornhautdicke von
564 µm, eine Endothelzelldichte von 2802 Zellen/mm2 und einen
durchschnittlichen Intraokulardruck von 14,4 mmHg.
Schlussfolgerung Die genetische Analyse bestätigte das Vorliegen der PITX2-Mutation (g.20 913 G>T)
in Zusammenhang mit Axenfeld-Rieger und Fuchs-Endotheldystrophie in 10 von 20 Nachkommen
in einem Familienstammbaum. Aufgrund des autosomal-dominanten Vererbungsmusters besteht
eine Wahrscheinlichkeit von 50%. Ein Fortschreiten von glaukomatösen Veränderungen
wie auch kornealer Dekompensation konnte über einen Verlauf von 19 Jahren gezeigt
werden mit frühzeitiger Manifestation und variabler, klinischer Ausprägung in den
Nachkommen.
Keywords
glaucoma - Axenfeld-Rieger - Fuchsʼ endothelial dystrophy - genetics
Schlüsselwörter
Glaukom - Axenfeld-Rieger - Fuchs-Endotheldystrophie - Genetik
