Sirolimus in der Therapie der LAM – ein neuer MILEStone erreicht?

Die Lymphangioleiomyomatose (LAM) ist eine seltene zystische Lungenerkrankung, die als sporadische (S-LAM) und tuberöse Sklerose-assoziierte LAM (TSC-LAM) vorkommt. Charakterisiert sind beide LAM-Formen durch eine pulmonale Infiltration von LAM-Zellen, spindeligen oder rundlichen Zellen, die am ehesten von glatten Muskelzellen aus Lymphgefäßen stammen und über Blut- und Lymphgefäße disseminieren. Wachstumsaktivierende Mutationen in den Tuberöse-Sklerose-Genen (TSC1 und TSC2) führen zu einer Hochregulation von mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) und dadurch zu einem unregulierten Wachstum, Motilität und Überleben der betroffenen Zellen [1]. Aufgrund der Schlüsselrolle des mTOR pathways bei der LAM wurde vor einigen Jahren die Hypothese generiert, dass eigentlich als Immunsuppressiva nach Transplantationen eingesetzte Medikamente wie das Sirolimus (synonym Rapamycin) oder Everolimus in ihrer Funktion als mTOR-Inhibitoren bei der LAM einen therapeutischen Stellenwert haben könnten. J. Bissler beschrieb bereits vor 10 Jahren erstmalig einen positiven Effekt des mTOR-Inhibitors Sirolimus auf die extrathorakale LAM-Manifestation in Form von Angiomyolipomen [2]. Die MILES-Studie war die Grundlage, um Sirolimus als bisher erste nachgewiesen wirksame Therapie der LAM zu etablieren. In dieser Studie konnten F. X. McCormack et al. einen signifikanten Effekt des Sirolimus im Vergleich zu Placebo auf den Verlauf der Lungenfunktion und des Serum-VEGF-D (vascular endothelial growth factor D) bei LAM nachweisen [3]. Allerdings war die MILES-Studie u. a. aus Toxizitätsgründen auf 12 Monate angelegt, sodass Langzeitdaten bisher kaum verfügbar sind. Jüngere, aber nicht randomisierte Daten unterstreichen aber die anhaltende Wirksamkeit und Sicherheit dieser Therapie und zeigen, dass Sirolimus auch bei Chylothorax, Chylaskos und abdominellen Formen der LAM eine gute Wirkung hat [4] [5] [6] [7] [8]. Die aktuelle Leitlinie der ATS und JRS [9] zur Therapie der LAM empfiehlt, auf dem Boden der Daten der MILES-Studie, eine Therapie mit Sirolimus bei Patientinnen mit einer eingeschränkten oder sich verschlechternden Lungenfunktion (FEV1 < 70 % oder abfallend). Darüber hinaus sollten LAM-Patientinnen mit chylösen Ergüssen, insbesondere vor einer invasiven, z. B. thoraxchirurgischen Therapie, Sirolimus erhalten.

• Literatur

• 1 Gupta N, Vassallo R, Wikenheiser-Brokamp KA. et al. Diffuse cystic lung diseases, Part I. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191: 1354-1366
• 2 Bissler JJ, Mc Cormack FX, Young LR. et al. Sirolimus for Angiomyolipoma in tuberous sclerosis complex or Lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2008; 358: 140-151
• 3 McCormack FX, Inoue Y, Moss J. et al. National Institutes of Health Rare Lung Diseases Consortium; MILES Trial Group. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis. N Engl J Med 2011; 364: 1595-1606
• 4 Zhan Y, Shen L, Xu W. et al. Functional improvements in patients with lymphangioleiomyomatosis after sirolimus: an observational study. Orphanet J Rare Dis 2018; 13: 34
• 5 Bee J, Fuller S, Miller S. et al. Lung function response and side effects to rapamycin for lymphangioleiomyomatosis: a prospective national cohort study. Thorax 2018; 73: 369-337
• 6 Takada T, Mikami A, Kitamura N. et al. Efficacy and Safety of Long-Term Sirolimus Therapy for Asian Patients with Lymphangioleiomyomatosis. Ann Am Thorac Soc 2016; 13: 1912-1922
• 7 Taveira-DaSilva AM, Jones AM, Julien-Williams P. et al. Long-Term Effect of Sirolimus on Serum Vascular Endothelial Growth Factor D Levels in Patients With Lymphangioleiomyomatosis. Chest 2018; 153: 124-132
• 8 Taveira-DaSilva AM, Julien-Williams P, Jones AM. et al. Rates of change in FEV1 and DLCO as potential indicators for mTOR inhibitor therapy in premenopausal lymphangioleiomyomatosis patients. Eur Respir J 2018; 51: 1702258
• 9 McCormack FX, Gupta N, Finlay GR. et al. Official American Thoracic Society/Japanese Respiratory Society Clinical Practice Guidelines: Lymphangioleiomyomatosis Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2016; 194: 748-761
• 10 Fachinformation Rapamune. Stand November 2018 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000273/WC500046437.pdf
• 11 Kitamura N, Seyama K, Inoue Y. et al. Risk factors for stomatitis in patients with lymphangioleiomyomatosis during treatment with sirolimus: A multicenter investigator‐initiated prospective study. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2017; 26: 1182-1189
• 12 XU KF, Tian C, Yang Y. et al. Rapamycin for lymphangioleiomyomatosis: optimal timing and optimal dosage. Thorax 2018; 73: 308-310
• 13 Wirtz H. LAM: Neue Therapien – neue Chancen?. Der Pneumologe 2016; 13: 13-19