Abstract
Hemostasis is a complex and tightly regulated system that attempts to maintain a homeostatic
balance to permit normal blood flow, without bleeding or thrombosis. Hemostasis reflects
the subtle balance between procoagulant and anticoagulant factors in the pathways
of primary hemostasis, secondary hemostasis, and fibrinolysis. The major components
in this interplay include the vascular endothelium, platelets, coagulation factors,
and fibrinolytic factors. After vessel wall injury, the subendothelium is exposed
to the blood stream, followed by rapid activation of platelets via collagen binding
and von Willebrand factor–mediated platelet adhesion to the damaged vessel wall through
platelet glycoprotein receptor Ib/IX/V. Activated platelets change their shape, release
bioactive molecules from their granules, and expose negatively charged phospholipids
on their surface. For a proper function of this process, an adequate number of functional
platelets are required. Subsequently, a rapid generation of sufficient amounts of
thrombin begins; followed by activation of the coagulation system and its coagulation
factors (secondary hemostasis), generating fibrin that consolidates the platelet plug.
To maintain equilibrium between coagulation and anticoagulation, the naturally occurring
anticoagulants such as protein C, protein S, and antithrombin keep this process in
balance. Deficiencies (inherited or acquired) at any level of this fine-tuned system
result in pathologic bleedings or increased hypercoagulability states leading to thrombosis.
This review will focus on genetic diagnosis of inherited bleeding, thrombotic, and
platelet disorders, discussing strengths and limitations of existing diagnostic settings
and genetic tools and highlight some important considerations necessary for clinical
application.
Zusammenfassung
Die Hämostase ist ein komplexes und streng reguliertes System, das dazu dient ein
homöostatisches Gleichgewicht aufrecht zu erhalten und einen normalen Blutfluss ohne
Blutungen oder Thrombosen zu ermöglichen. Die Hämostase stellt das fein balancierte
Gleichgewicht zwischen gerinnungsfördernden und gerinnungshemmenden Faktoren in der
primären Hämostase, der sekundären Hämostase und der Fibrinolyse dar. Zu den wichtigsten
Komponenten in diesem Zusammenspiel gehören das Gefäßendothel, die Thrombozyten, die
Gerinnungsfaktoren und die fibrinolytischen Faktoren. Nach einer Verletzung der Gefäßwand
wird das Subendothel dem Blutstrom ausgesetzt, gefolgt von einer raschen Aktivierung
der Thrombozyten durch Kollagenbindung und VWF-vermittelte Thrombozytenadhäsion an
der beschädigten Gefäßwand durch den Thrombozyten-Glykoproteinrezeptor Ib/IX/V. Aktivierte
Thrombozyten verändern ihre Form, setzen bioaktive Moleküle aus ihren Granula frei
und legen negativ geladene Phospholipide auf ihrer Oberfläche frei. Dieser Prozessder
primären Hämostase setzt eine ausreichende Anzahl funktionstüchtiger Thrombozyten
voraus. Anschließend beginnt eine rasche Bildung großer Mengen von Thrombin, gefolgt
von einer Aktivierung der prokoagulatorischen Gerinnungsfaktoren (sekundäre Hämostase),
wodurch Fibrin entsteht, das den initialen Thrombozytenpfropf verfestigt. Um das Gleichgewicht
zwischen Gerinnung und Antikoagulation aufrechtzuerhalten, halten die natürlich vorkommenden
Antikoagulanzien wie Protein C, Protein S und Antithrombin diesen Prozess im Gleichgewicht.
Defizite (vererbt oder erworben) auf irgendeiner Ebene dieses so fein abgestimmten
Systems führen zu pathologischen Blutungen oder einer erhöhten Hyperkoagulabilität,
die zu Thrombosen führt. Diese Übersichtsarbeit fokussiert die genetische Diagnose
von vererbten Blutungs-, Thrombose- und Thrombozytenstörungen, wobei die Stärken und
Limitationen bestehender diagnostischer Verfahren und genetischer Techniken erörtert
und wichtige Überlegungen für die klinische Anwendung gegeben werden.
Keywords
platelet pathology/inherited - acquired - thrombosis - inherited coagulation disorders
- gene mutations - diagnosis management
Schlüsselwörter
Blutplättchen Krankheitsbild/vererbt - erworben - Thrombose - angeborene Blutgerinnungsstörungen
- Genmutationen - Diagnosemanagement
