Molekulares Verstehen des Hörens – Was ändert sich für den Patienten? - Moser, Tobias (Laryngo-Rhino-Otologie, 2018)
Das Innenohr und die Hörbahn mit ihren vergleichsweise geringen Zellzahlen haben sich einigen molekularen Ansätzen bislang beharrlich entzogen. Gleichzeitig vollbringt das Hören Spitzenleistungen, die sehr spezialisierte biologische Mechanismen nahelegen. Dies bedeutet einerseits, dass Analogieschlüsse zur molekularen Anatomie und Physiologie der Zellen des Hörsystems auf der Grundlage von Erkenntnissen aus molekular besser zugänglichen Systemen von beschränktem Nutzen sind. Andererseits legt eine solche Spezialisierung Gendefekte nahe, die von der Evolution toleriert wurden, weil sie nicht zur Fehlfunktion von essentiellen Körperprozessen führen. Technologische Fortschritte in der Humangenetik und der molekularen Analyse des Innenohrs im Tier bestätigen beide Annahmen und beleuchten den faszinierenden Mikrokosmos der Cochlea. Auf kleinstem Raum werden hier in konsequenter Arbeitsteilung herausragende Leistungen im Ionentransport, der Mechanotransduktion, der aktiven Zellmotilität und der synaptischen Verarbeitung erbracht. Einige der zugrundeliegenden molekularen Maschinen, z. B. das Motorprotein Prestin und das an synaptischer Fusion beteiligte Otoferlin, sind ausschließlich im Ohr aktiv. Dementsprechend führen ihre Defekte zu spezifischen nicht-syndromalen Schwerhörigkeiten, wie etwa bei der auditorischen Synaptopathie durch autosomal rezessive Mutationen im Otoferlin-Gen. Andere Mutationen, wie die den cochleären Kalium-Zyklus betreffenden, bedingen einen globalen Funktionsverlust der Cochlea. Viele genetische Defekte führen schließlich zur Degeneration des Innenohrs. Letztlich führt die molekulare Analyse sowohl beim Menschen, als auch im Tier-Innenohr aber auch zu neuen Erkenntnissen für häufige Formen der Schwerhörigkeit. So wurde der immunhistochemische Nachweis des Verlusts von Bandsynapsen der inneren Haarzellen zum Biomarker für „hidden hearing loss“ im Tiermodell. Die moderne Hochdurchsatz-Sequenzierung (sog. Next Generation Sequencing – NGS) bietet Zugang zu bislang nicht bekannten Taubheitsgenen, Mutationsspektren von bekannten Taubheitsgenen und zu einem genetischen Profil der individuellen Schwerhörigkeit, ihre Interpretation erfordert jedoch große humangenetische Expertise und umfangreiche tierexperimentelle Einsichten. Eine kausale Therapie etwa durch viralen Genersatz, der im Tier-Innenohr und bei einzelnen Formen der humanen Blindheit bereits erfolgreich ist, steht für die Schwerhörigkeit in der Klinik noch nicht zur Verfügung. Bereits jetzt ermöglichen molekulare Ansätze aber schon eine verbesserte Beratung von schwerhörigen Patienten.This review addresses the advances of our molecular understanding of hearing and how this benefits the hearing impaired. Classical biochemical methods usually fall short in contributing to the analysis of the molecular mechanisms of hearing e. g. in the cochlea, the auditory part of the inner ear, due to the scarcity of the cells of interest. Genetics, molecular cell biology, and physiology, on the other hand, have elucidated the intricate molecular and cellular mechanisms that bring about the outstanding performance of the auditory system. Many of those mechanisms are quite unique and specialized to serve the specific needs of hearing. Hence, their defects often spare other organs and lead to specific non-syndromic deafness. High throughput sequencing can reveal causes of sporadic deafness when combined with careful bioinformatics. Molecular approaches are also helpful for understanding more common forms of hearing impairment such as noise-induced hearing impairment. While molecular therapies are not yet clinically available, careful molecular genetic analysis helps to counsel the hearing impaired subjects.
Keywords: Cochlea; Schwerhörigkeit; Genetik; Molekularer Mechanismus; Tiermodell; Therapie