Multikinase-Inhibitoren als therapeutischer Ansatz bei neovaskulärer AMD: In-vitro-Evaluation der Sicherheit von Axitinib, Pazopanib und Sorafenib zur intraokularen Anwendung - Thiele, S.; Liegl, R. G.; König, S.; Siedlecki, J.; Langer, J.; Eibl, K.; Haritoglou, C.; Kampik, A.; Kernt, M. (Klinische Monatsblätter für Augenheilkunde, 2013)
Fragestellung: Multikinase-Inhibitoren (MKI) greifen an verschiedenen Stellen der Neovaskularisationskaskade wirkungsvoll an. Erste klinische und experimentelle Daten deuten darauf hin, dass MKIs einen vielversprechenden, neuartigen Ansatz in der Therapie der neovaskulären altersbedingten Makuladegeneration (AMD) darstellen, bisher ist jedoch wenig über die Biokompatibilität von MKIs in Bezug auf humane okuläre Zellen bekannt. Diese In-vitro-Studie untersucht und vergleicht die Biokompatibilität der MKIs Axitinib, Pazopanib und Sorafenib an okulären Zellen des vorderen und hinteren Augenabschnitts, sowie an organkultivierten Spenderhornhäuten.Methodik: Primäre humane Astrozyten aus dem Sehnervenkopf (ONHA), Trabekelmaschenwerkzellen (TMC) und retinale Pigmentepithelzellen (RPE), sowie humane korneale Endothel- und Linsenepithelzellen (CEC und LEC) wurden mit unterschiedlichen Konzentrationen von Axitinib, Pazopanib und Sorafenib (0,1–100 µg/mL) behandelt. Zur Simulation von oxidativem Stress wurden die Zellen zusätzlich mit 400 µM Wasserstoffperoxid koinkubiert. Die Induktion von Zelltod (Live-Dead-Assay), sowie die zelluläre Vitalität wurden mittels Live-Dead- und Tetrazolium-Farb-Reduktions-Assay (MTT) untersucht. Außerdem wurde der Einfluss der 3 Testsubstanzen auf das humane Hornhautendothel an seropositiven Spenderhornhäuten in Organkultur mittels Phasenkontrastmikroskopie evaluiert.Ergebnisse: Bis zu einer Konzentration von 7,5 µg/mL zeigten sich bei keiner der untersuchten Substanzen und an keinem der untersuchten Zelltypen toxische Effekte. Auch nach 10 Tagen Inkubation der organkultivierten Spenderhornhäute mit 7,5 µg/mL Axitinib, Pazopanib oder Sorafenib ergab sich kein Hinweis auf endotheliale Toxizität.Schlussfolgerung: Alle 3 untersuchten Substanzen, Axitinib, Pazopanib und Sorafenib, zeigten an den untersuchten okulären Zellen eine gute Biokompatibilität. Auch unter den Bedingungen von oxidativem Stress kam es bis zu einer Konzentration von 7,5 µg/mL zu keinerlei toxischen Effekten. Erst bei höheren Konzentrationen kam es zu einer dosisabhängigen Abnahme der zellulären Vitalität und zur Induktion von Zelltod. Diese Effekte waren bei Pazopanib, gefolgt von Sorafenib, stärker ausgeprägt als bei Axitinib.
Keywords: Retina; AMD; Ranibizumab; anti-VEGF; Multikinase-Inhibitoren