Therapie der rheumatoiden Arthritis – quo vadis? - Burmester, Gerd-Rüdiger; Avci, Ali Berkant (Aktuelle Rheumatologie, 2025)
Die rheumatoide Arthritis (RA) ist eine chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung, deren Therapie sich durch frühzeitige Diagnose, zielgerichtete Behandlungsstrategien und den Einsatz von biologischen (bDMARDs) und zielgerichteten synthetischen krankheitsmodifizierenden Medikamenten (tsDMARDs) erheblich verbessert hat. Dennoch verbleibt ein relevanter Anteil von Patienten in einem schwer behandelbaren Zustand (difficult-to-treat RA), bei dem trotz moderner Therapien keine Remission oder geringe Krankheitsaktivität erreicht wird. Dieser Artikel analysiert neue immunmodulatorische Therapieansätze, die zum Ziel haben, diese Behandlungslücke zu schließen. Ein zentrales neues Konzept ist die Modulation von inhibitorischen Immun-Checkpoints. Der PD-1-Agonist Rosnilimab zeigte in einer Phase-2b-Studie bei mittelschwerer bis schwerer RA deutliche klinische Verbesserungen bei einem günstigen Sicherheitsprofil. Im Gegensatz zu klassischen Zytokinblockaden zielt Rosnilimab darauf ab, die T-Zell-Homöostase wiederherzustellen, indem es pathogene T-Zellen mit hohem PD-1-Gehalt moduliert sowie dezimiert und regulatorische T-Zellen induziert. Ein verwandter Wirkstoff, Peresolimab, bestätigte das Prinzip des PD-1-Agonismus, wurde aber nicht weiterentwickelt. Andere immunologische Zielmoleküle wie BTLA oder CD122 befinden sich derzeit in der präklinischen Testphase. Bispezifische Antikörper (bsAbs) stellen einen weiteren innovativen Therapiebereich dar. Es werden hauptsächlich zwei Ansätze verfolgt: 1. duale Zytokinblockade, zum Beispiel gegen TNF und IL-17A (ABT-122) oder TNF und IL-6 (V5–3), mit dem Ziel synergistischer Effekte bei redundanter Entzündungsaktivität; 2. T-Zell-Engager, die zytotoxische T-Zellen gegen autoreaktive B-Zellen (z. B. CD19xCD3, Blinatumomab) oder Plasmazellen (BCMAxCD3, Teclistamab) richten. Erste klinische Daten deuten auf eine deutliche Verringerung der Krankheitsaktivität und der pathogenen Autoantikörper hin. Andere bispezifische Moleküle, wie Imvotamab (CD20xCD3), werden derzeit erprobt. Antikörper-Glukokortikoid-Konjugate stellen ebenfalls einen interessanten therapeutischen Ansatz dar. Die CAR-T-Zelltherapie ist derzeit der intensivste therapeutische Ansatz. Erste Fallberichte zeigen, dass RA-Patienten nach einer Anti-CD19- oder CD20/CAR-T-Zelltherapie – ursprünglich gegen maligne Erkrankungen eingesetzt – eine medikamentenfreie Remission von mehr als einem Jahr erreichen können. Neben den B-Zellen rücken auch synoviale Fibroblasten (FAP-positive Zellen) als Zielstrukturen in den Fokus. In präklinischen Modellen zeigten FAP-CAR-T-Zellen eine gezielte Depletion von proinflammatorischen Stromazellen und eine Remission der Arthritis. Darüber hinaus werden regulatorische CAR-T-Zellen (CAR-Tregs) als neue Strategie zur Immunsuppression diskutiert. Diese neuen Therapien unterscheiden sich grundlegend in ihrer Zielstruktur, ihrem Wirkmechanismus und ihrer Anwendungsmodalität. Während PD-1-Agonisten eine Weiterentwicklung der biologischen Therapien darstellen, versprechen bispezifische Antikörper eine größere Zielgenauigkeit und CAR-T-Zellen potenziell kurative Wirkungen. Kosten, Komplexität und mögliche Nebenwirkungen sind jedoch die größten Herausforderungen. Parallel zur klinischen Entwicklung sind prädiktive Biomarker entscheidend, um personalisierte Behandlungsentscheidungen zu ermöglichen. Die RA-Therapie steht daher vor einem möglichen Paradigmenwechsel: weg von vorwiegend symptombekämpfenden Ansätzen hin zu immunologisch gezielten und potenziell kurativen Interventionen. Die nächsten Jahre werden zeigen, welche dieser innovativen Strategien ihren Weg in die klinische Praxis finden werden – mit dem langfristigen Ziel, eine Remission oder Heilung für alle Patienten zu erreichen.
Keywords: Rheumatoide Arthritis; Therapie; Modulation immunologischer; Checkpoints; Bispezifische Antikörper; CAR-T-Zelltherapie