Stimulation of Fracture Healing by Local Application of Humoral Factors Integrated in Biodegradable Implants

Abstract

Growth stimulation by growth hormones or by IGF-1 is well known whereas publications about stimulation of fracture healing with these substances are rare. One of the main effects of IGF-1 is angiopoiesis which consequently may be expected to induce and accelerate the soft tissue callus formation. BMP-2 is a stimulator for osteoclasts and osteoblasts and prepares the osseous reparation. RhBMPs, mostly BMP-2, are already used in the reconstruction of the cranial vault. The main disadvantage of these proteins is the quick inactivation after about 20-30 minutes. Local stimulation without systemic effects might be avoided by releasing a low but constant dose of IGF-1 or BMP.

We speculate that the combination of a reasonable implant with an integrated drug release system may enlarge the field of application of biodegradable implants in the treatment of fractures. Such an implant might remarkably reduce the time for fracture healing and also lower the costs of postoperative treatment.

In this paper we report our animal models in which we have tested constructive principles of biodegradable implants, we present the first clinical experiences with polyactates (PLLA) in the osteosynthesis of children, and we describe our inventions concerning drug releasing implants.

1) PLLA-implants

a) The animal models

We performed on oblique osteotomy of the right metacarpal bone in 48 juvenile calves and osteoplastic reconstructions of the cranial vault in 28 juvenile Göttinger minipigs. Biodegradable osteosynthesis with PLLA implants led to results as good as with conventional materials in both animal models, so that we proceeded to clinical evaluation in children.

b) The clinical application in children

35 children, aged 6 weeks to 17 years, had resorbable osteosynthesis of their cranioplasties for correction of congenital malformations and posttraumatic reconstructions. The follow-up ranged from 5-15 years.

2) Invention of a drug-releasing system

IGF-1 or BMP-2 is planned to be incapsulated by evaporation technique into nanospheres of low PDLLA (Poly-DL-Lactite) with a molecular weight of about 20,000 and an expected resorption time of 2-3 weeks (patent pending).

3) Concept of our drug-releasing resorbable implants

Plates could be built up in multilayers of PDLLA sheets, separated by a spongiform matrix containing the IGF-1- or BMP-2-loaded nanospheres. The screws are hollow due to an internal driving system. The specially designed thread could also contain nanospheres, which would be brought into the cortical bone and the medullary space. The cavity of the screw is filled up with nanospheres after tightening.

Zusammenfassung

Eine Wachstumsstimulation durch Wachstumshormone oder IGF-1-Gabe (insulm-like growth factor 1) ist gut bekannt in der klinischen Behandlung des Kleinwuchses. Über die Stimulation der Frakturheilung gibt es jedoch nur spärliche Literaturhinweise. Ein Haupteffekt des IGF-1 ist die Angiopoiese, welche z. B. für die Induktion und Beschleunigung des Bindegewebskallus herangezogen werden könnte. BMP-2 (bone morphogenetic protein) ist ein lokaler Stimulator für Osteoklasten und Osteoblasten, welche die knöcherne Reparation hauptsächlich bewerkstelligen. Gentechnisch hergestelltes BMP, in der Hauptsache die Fraktion 2, wird bereits in der Rekonstruktion des Schädelskelettes verwendet. Beiden Proteinen hängt jedoch der Nachteil an, daß ihre Inaktivierung in 20-30 Minuten erfolgt. Eine lokale Stimulation ohne systemischen Effekt dürfte jedoch durch eine konstante Dosis von IGF-1 und BMP möglich sein.

Wir spekulieren, daß die Kombination von resorbierbaren Implantaten mit gezielter kontinuierlicher Medikamentenabgabe das Anwendungsgebiet der resorbierbaren Osteosynthese in der Behandlung der Extremitätenfrakturen erweitern wird. Es kann damit eine Verkürzung der Heilungszeit, aber auch eine Reduktion der postoperativen Kosten erreicht werden.

In der vorliegenden Arbeit beschreiben wir die Tiermodelle, bei welchen wir unsere konstruktiven Ideen von Polyactid-Implantaten evakuiert haben, wir stellen unsere erste klinische Studie mit diesen resorbierbaren Osteosynthesen bei Kindern vor, und wir beschreiben unsere Erfindungen von Medikament-freisetzenden, degradierbaren Implantaten.

1. PLLA-Implantate

a) Tiermodelle

Bei 48 juvenilen Kälbern wurde eine schräge Osteotomie des rechten Metakarpus und bei 28 Göttinger Miniaturschweinen eine osteoplastische Kalottenrekonstruktion durchgeführt. Die biodegradable Osteosynthese führte zu gleich guten Ergebnissen wie die Versorgung mit konventionellen Implantaten. Eine klinische Studie konnte somit verantwortet werden.

b) Klinische Studie bei Kindern

Bei 35 Kindern im Alter von 6 Wochen bis 17 Jahren wurde eine biodegradable Osteosynthese bei der Schädelrekonstruktion (kongenitale Fehlbildungen und posttraumatische Zustände) angewendet. Nach einer Beobachtungszeit von 5-15 Jahren konnten wir sehr gute Resultate feststellen.

2. Konzept der Medikamentenfreisetzung

IGF-1 oder BMP-2 werden in Nanosphären durch Evaporationstechnik eingeschlossen. Bewußt wird ein PDLLA (Poly D-DL-Lactat) mit einem Molekulargewicht von 20 000 verwendet, so daß die kontinuierliche und vollständige Resorption der Kapseln innerhalb von 2-3 Wochen zu erwarten ist.

3. Konzept der resorbierbaren Implantate

Die Platten werden aus mehreren Schichten mit PDLLA aufgebaut. Diese Schichten sind durch eine spongiforme Matrix getrennt, welche die IGF-1-resp. BMP-2-beladenen Nanosphären enthält. Wir konzipierten Hohlschrauben mit einem internen Antriebssystem, welche zusätzlich ein asymmetrisches Gewinde beinhalten, so daß über die Gewindegänge Nanosphären sowohl in die kortikalen wie in die medullären Bereiche des Knochens gebracht werden können. Die Hohlschraube wird, einmal festgezogen, mit Nanosphären zusätzlich aufgefüllt.

Key words

Drug release system - Stimulation of bone healing - IGF-1 - BMP - PDLLA implants

Schlüsselwörter

Kontinuierliche Medikamentenabgabe - Stimulation der Frakturheilung - IGF-1, BMP-2 - PDLLA-Implantate