Dosis- und zeitabhängige Dexamethasonwirkungen beim Kälteläsioninduzierten Hirnödem der Ratte: Experimentelle Begleitforschung zur „German Ultrahigh Dexamethasone Head Injury Study (GUDHIS)“

Abstract

Experiments in 157 rats were carried out to establish that dose and time of initial dexamethasone therapy after head injury to counteract brain edema are decisive for the antiedematous effect (dose/time response relationship). For this purpose various human doses (weight-related conversion): 20 mg, 100 mg, 500 mg or 2500 mg of dexamethasone* with different intervals from the injury: 10 min, 20 min, 40 min or 80 min, were administered in the model of cold lesion induced brain edema.

Injury-induced (without therapy), the edema and sodium values increased markedly, and the potassium values decreased. Administration of dexamethasone produced statistically significant dose- and time-dependent effects tending to achieve physiological conditions:

• An optimal dose of 500 mg of dexamethasone had the highest antiedematous effect, while with still higher doses the effects must be expected to recede again or even be damaging.

• As expected, pretraumatic dexamethasone doses had the greatest antiedematous effect: reduction by 49%. On administration up to about half an hour after the injury, clearly relevant effects (up to 28%) were still measurable. With longer time intervals between injury and initial dexamethasone administration, e.g. 1 1/2 hours, a measurable but less relevant edema reduction by about 10% can be expected.

• All posttraumatic effects were achieved experimentally with a maximal dexamethasone therapy period of 21 hours.

If similar results are obtained in corresponding clinical studies, the practical recommendation - at least from the animal experimental viewpoint - would be to administer ultra-high Cortisone doses (e.g. 500mg of dexamethasone) as early as possible within the first 2-3 hours after head injury. A Cortisone therapy period of more than 2 or 3 days does not appear appropriate. In general no side effects are to be expected with this therapy regimen.

Zusammenfassung

An 157 Ratten wurde ermittelt, daß Dosishöhe und Zeitpunkt einer initialen Dexamethasongabe nach Schädel-Hirn-Trauma zur Bekämpfung des Hirnödems entscheidend sind für die antiödematöse Wirkung (Dosis- / Zeit-Wirkungs-Beziehung). Hierzu wurden am Modell des Kälteläsion-induzierten Hirnödems unterschiedliche Humandosen (gewichtsbezogene Umrechnung): 20 mg, 100 mg, 500 mg oder 2500 mg Dexamethason* mit unterschiedlicher Zeitdifferenz zum Trauma: 10 min, 20 min, 40 min oder 80 min verabreicht.

Traumabedingt (ohne Therapie), stiegen die Ödem- und Natriumwerte stark an, die Kaliumwerte fielen. Durch Dexamethason konnten dosis- und zeitabhängig signifikante Wirkungen hin zu physiologischen Verhältnissen gesichert werden:

• Eine Optimaldosis von 500 mg Dexamethason besaß die deutlichste antiödematöse Wirkung, während bei noch höheren Dosen mit nachlassenden oder gar schädlichen Wirkungen zu rechnen ist.

• Prätraumatische Dexamethasongaben bewirkten erwartungsgemäß die größte Ödemreduktion: 49%. Hingegen waren bei Gaben bis ca. zu einer halben Stunde nach Trauma noch deutlich relevante Wirkungen (bis zu 28%) meßbar. Bei längerem Zeitintervall zwischen Trauma und initialer Dexamethasongabe, z.B. 1 1/2 Stunden, ist zwar mit einer meßbaren, aber weniger relevanten Ödemreduktion von ca. 10% zu rechnen.

• Alle posttraumatischen Wirkungen konnten experimentell mit einer maximalen Anwendungsdauer des Dexamethasons von 21 Stunden erreicht werden.

Wenn entsprechende klinische Studien ähnliche Ergebnisse erbringen, besteht zumindest aus tierexperimenteller Sicht die praktische Empfehlung darin, nach Schädel-Hirn-Trauma ultrahohe Cortisondosen (z.B. 500mg Dexamethason), möglichst frühzeitig innerhalb der ersten 2-3 Stunden zu verabreichen. Eine Corticoidbehandlung von mehr als 2 oder 3 Tagen scheint nicht sinnvoll. Dieses Therapieregime läßt im allgemeinen auch keine Nebenwirkungen erwarten.

*Fortecortin®, E. Merck., D-6100 Darmstadt, FRG

Key-words

Head injury - Cold lesion - Brain edema - Rats - Steroids - Dexamethasone - Dose - and time-response relationship