Secreting germ cell tumors of the central nervous system (CNS). First results of the cooperative German/Italian pilot study (CNS sGCT)

Abstract

Background Secreting germ cell tumors are an invariably fatal subgroup within the malignant pediatric brain tumors. Thus in 1993, an international working group was initiated to establish a cooperative study for diagnostic and treatment of intracranial secreting germ cell tumors of the CNS. To pilot this protocol, since 1994 German and Italian patients are treated in accordance with the established guidelines.

Methods Regarding the achieved consensus within the international protocol committee a characteristical diagnostic imaging (CT/MRI scan) of head and spine and a significant increase of tumor markers beta-HCG (> 50 IU/l) and/or AFP (> 25 ng/ml) are defined as sufficient diagnostic criteria. Additionally staging procedures include an initial CSF cytology. Treatment consists of 4 courses PEI: platinum (20 mg/m² day 1-5), VP16 (100 mg/ m² day 1-3), and ifosfamide (1.5 g/m² day 1-5). Surgery of the residual tumor is administered after chemotherapy, if resection is possible, followed by craniospinal irradiation (30 Gy with tumor boost 24 Gy).

Results Until September 96,19 patients (16 boys and 3 girls) aged 8 to 19 years are registered and have finished their treatment. Seven children are diagnosed by elevated tumor markers. Six of 7 children with stereotactic fine needle biopsy and histology of germinoma have a significant marker increase as a specific characteristic for secreting non-germinomatous germ cell tumors. In 6 patients, the tumor is primarily resected, 2 children are biopsied. In 2 children spinal metastases are diagnosed initially.

Tumor marker response is evaluated in 16 children. Thirteen of 16 patients show a clear marker normalization after 2 courses of PEI. One boy with a slight increase of the tumor marker after the 4th course developed an early spinal relapse and died. One girl showed a spinal recurrence during focal radiotherapy. She is still under relapse treatment. A significant decrease of tumor volume after chemotherapy is documented in 10/13 children, who have a definite signal tumor at start of therapy. In 3 children tumor volume does not change despite of marker normalization. Histology of these tumors is teratoma. One of these children died postoperatively because of tumor bleeding. 17/19 patients are alive, 16 of them are in complete remission with a median follow-up of 11 months.

Conclusion These results show a further significant increase of event-free survival (EFS 81%). The piloted chemotherapy is proven to be effective and the protocol is now open as an international SIOP CNS GCT study that is started in October 1996.

Zusammenfassung

Hintergrund Sezernierende Keimzelltumoren stellen eine prognostisch ungünstige Entität der bösartigen kindlichen Hirntumoren dar. Auf diesem Hintergrund wurde 1993 eine internationale Arbeitsgruppe gebildet, um gemeinsame Richtlinien für die Tumordiagnostik, Tumorausbreitung und Behandlung zu erarbeiten. Das Konzept dieses Protokolls wurde zwischen Jan. 94 und Sept. 96 mit Patienten aus Deutschland und Italien im Rahmen einer Pilotstudie überprüft.

Methoden Entsprechend dem erarbeiteten Konsens der internationalen Studienkommission sind in dieser Pilotstudie CT/Kernspin von Kopf und Spinalkanal als charakteristische Bildgebung in Kombination mit einer signifikanten Erhöhung der Tumormarker beta-HCG (> 50 IU/I) und/oder AFP (> 25 ng/ml) als ausreichende Diagnosekriterien definiert. Die Staginguntersuchungen beinhalten ausserdem eine Liquorzytologie. Die kombinierte Behandlung setzt sich aus vier Kursen PEI: Cisplatin 20 mg/m² Tag 1-5), VP16 (100 mg/m² Tag 1-3) und Ifosfamid (1,5 g/m² Tag 1-5) zusammen. Zur lokoregionalen Kontrolle ist nach Abschluß der Chemotherapie eine Tumorresektion nur bei einem im CT/MRT nachgewiesenen Resttumor indiziert unter der Voraussetzung der Resektabilität. Daran schließt sich für alle Patienten eine craniospinale Bestrahlung (30 Gy mit Tumorboost 20 Gy) an.

Ergebnisse Bis September 96 sind 19 Patienten (16 Jungen und 3 Mädchen) zwischen 8 und 19 Jahren erfaßt worden. Bei allen ist die Behandlung bereits abgeschlossen. Eine klinische Diagnose durch erhöhte Tumormarker ist bei 7 Kindern gestellt worden. Sechs von 7 Kindern mit stereotaktischer Feinnadelbiopsie und histologischer Diagnose Germinom sind aufgrund einer signifikanten Markererhöhung als Patienten mit sezernierenden Tumoren in die Studie aufgenommen worden. Bei 6 Patienten ist die Diagnose nach primärer Tumorresektion histologisch gestellt worden. 2 Patienten wiesen bei Diagnose spinale Metastasen auf.

Bei 16 Kindern kann das Ansprechen auf die Chemotherapie anhand des Markerverhaltens verfolgt werden. 13 Patienten zeigen eine Markernormalisierung schon nach dem 2. Kurs. Eine Junge mit ausbleibender Normalisierung erlitt ein frühes spinales Rezidiv, an dem er verstarb. Ein Mädchen erlitt ein spinales Rezidiv unter fokaler Tumorbestrahlung und ist zur Zeit in Rezidivtherapie. Eine deutliche Verminderung des Tumorvolumens ist bei 10 von 13 Kindern dokumentiert, die zu Beginn der Chemotherapie noch einen Signaltumor aufwiesen. Bei 3 Kindern veränderte sich trotz der Markernormalisierung die Tumorgröße kaum. Die histologische Aufarbeitung zeigt in diesen Fällen nur ausgereiftes Teratom. Einer dieser Patienten ist postoperativ an einer Hirnblutung verstorben. 16/18 Patienten sind rezidivfrei bei einer medianen Beobachtungszeit von 11 Monaten.

Schlußfolgerung Diese Ergebnisse zeigen eine weitere deutliche Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit (EFS 81 %). Das hier pilotierte Protokoll für die Diagnostik und Therapie wird seit Oktober 96 im Rahmen einer internationalen Studie (SIOP CNS GCT) eingesetzt.

Key words

intracranial germ cell tumors - AFP - beta-HCG - chemotherapy - irradiation

Schlüsselwörter

intrakraniale Keimzelltumoren - AFP - β-HCG - Chemotherapie - Bestrahlung