Molecular determinants of apoptosis induced by cytotoxic drugs

Abstract

Recent experimental evidence suggests that apoptosis pathways such as the CD95 system are an important mediator of chemotherapy-induced apoptosis in various tumor cell lines. Therapeutic concentrations of cytotoxic drugs induce CD95 and CD95-L that mediates apoptosis via an autocrine/paracrine loop by crosslinking CD95. Interfering with CD95-L/receptor interaction by antagonistic antibodies to the receptor or by inhibition of CD95-L expression strongly reduces apoptosis. Drug-induced apoptosis critically depends on activation of caspases since apoptosis is almost completely abrogated by the caspase inhibitor zVAD-fmk. The receptor apical caspase FLICE/MACH (caspase-8) and the downstream caspase CPP32 (caspase-3) are cleaved resulting in processing of substrates such as the nuclear enzyme PARP. In addition, the response to cytotoxic drugs is modulated by pro- and antiapoptotic proteins of the Bcl-2 family and p53. Defects in apoptosis pathways, e.g. deficient upregulation of CD95-L, downregulation of CD95 expression or blockade of caspase activation may confer resistance to cytotoxic drug treatment. Thus, chemosensitivity of tumor cells depends on intact apoptosis pathways such as the CD95 system that are activated by chemotherapeutic drugs. These findings may have implications for drug sensitivity and resistance of tumor cells.

Zusammenfassung

Neuere Daten weisen darauf hin, daß Apoptosesignalwege wie das CD95 System eine wichtige Rolle spielen als Vermittler von Zytostatika-induzierter Apoptose in verschiedenen Tumorzellinien. Therapeutische Dosen von Zytostatika induzieren CD95 und CD95-L, der auf autokrinem oder parakrinem Weg über Trimerisierung von CD95 Apoptose auslöst. Durch Verhinderung der Interaktion von CD95-L und CD95 durch antagonistische Antikörper oder durch Blockade der CD95-L Bildung wird das Ausmaß der Apoptose stark reduziert. Zytostatikainduzierte Apoptose bedarf der Aktivierung von Caspasen, da Apoptose durch den Caspaseninhibitor zVADfmk nahezu vollstandig verhindert wird. Die Rezeptorapikaie Caspase FLICE/MACH (Caspase-8) und die distale Caspase CPP32 (Caspase-3) werden gespalten, was zur Spaltung von Substraten wie dem nuklearen Enzym PARP führt. Die Zytostatikawirkung wird ausserdem moduliert durch pro- und antiapoptotische Proteine der Bcl-2 Familie und p53. Defekte in Apoptosesignalwegen, z.B. fehlende Hochregulation von CD95-L, Herunterregulation der CD95 Expression oder Blockade der Caspasenaktivierung können zur Zytostatikaresistenz beitragen. Chemosensitivität von Tumorzellen hängt infolgedessen von intakten Apoptosesignalwegen wie dem CD95 System ab, die durch Zytostatika aktiviert werden. Diese Ergebnisse sind von Bedeutung für Chemosensitivität und Resistenz von Tumorzellen.

Key words

apoptosis - CD95 - drugs

Schlüsselwörter

Apoptose - CD95 - Zytostatika