Letale familiäre Insomnie - Eine seltene Differenzialdiagnose in der Demenzabklärung

Zusammenfassung

Die letale familiäre Insomnie (fatal familial insomnia, FFI) ist eine 1986 erstmals beschriebene, autosomal-dominant vererbbare Prionenerkrankung, verursacht durch eine Missense-Mutation im Codon 178 des Prionproteingens (PRNP) auf Chromosom 20. Ein zusätzlicher Methionin-Valin-Polymorphismus im Codon 129 des PRNP führt zur Ausbildung unterschiedlicher Phänotypen. Das klinische Bild der FFI ist charakterisiert durch einen gestörten Schlaf-Wach-Rhythmus mit daraus resultierenden Vigilanzschwankungen. Autonome Überaktivierung, Myoklonien, motorische Defizite und kognitive Beeinträchtigungen sind weitere klinische Merkmale der FFI. Die Erkrankung beginnt im mittleren bis höheren Erwachsenenalter (51 ± 7,1 Jahre), die mittlere Krankheitsdauer variiert zwischen 8 und 72 Monaten (18,4 ± 17,3 Monate) und verläuft uniform letal. Wir berichten hier über einen 57-jährigen Mann mit molekulargenetisch gesicherter FFI, der sich aufgrund seit 9 Monaten zunehmender Gedächtnis- und Schlafstörungen sowie körperlicher Unruhezuständen und Impotenz vorstellte. Klinisch zeigten sich neben motorischen Defiziten, generalisierte Myoklonien und eine Hyperaktivität mit verminderter Aufmerksamkeit und Konzentrationsstörungen. Eine neuropsychologische Untersuchung ergab eine schwere Störung der Aufmerksamkeit und der Gedächtnisleistungen sowie eine beginnende Beeinträchtigung der exekutiven Funktionen. Sowohl eine kranielle Bildgebung sowie mehrfache EEGs als auch eine ausführliche serologische und liquoranalytische Diagnostik erbrachten keine richtungweisenden Ergebnisse. Im weiteren Verlauf kam es zu einer raschen Verschlechterung der motorischen und kognitiven Fähigkeiten; 15 Monate nach Beginn der Erkrankung verstarb der Patient. Histopathologisch fanden sich die typischen Veränderungen einer FFI (spongiforme Veränderungen im Hippocampus und der entorhinalen Rinde sowie eine ausgeprägte Gliose im Thalamus bei gering ausgeprägten Prionprotein-Ablagerungen).

Abstract

Fatal familial insomnia (FFI) - first reported in 1986 - is a hereditary prion disease with autosomal-dominant inheritance, caused by a missense-mutation at codon 178 of the prion-protein gene (PRNP) on chromosome 20. A methionine-valin polymorphism at codon 129 of PRNP expresses different phenotypes. The clinical features of FFI are characterized by a disrupted sleep-wake cycle with resulting fluctuations of vigilance, autonomic hyperactivation, myoclonus, motor abnormalities and by cognitive disturbances. The age of onset is between middle to late adulthood (51 ± 7,1 years), disease duration varies between 8 and 72 months (18.4 ± 17.3 months) and is ultimately fatal. We report the case of a 57-year-old man with a diagnosed FFI by molecular-genetic investigation who suffered from increasing memory- and sleep-disturbance as well as physical restlessness and impotence for 9 months. Clinical features were motor symptoms, generalized myoclonus and hyperactivity with reduced attention and concentration. The neuropsychological findings were a severe disturbance of attention and memory as well as incipient deficits in executive functions. The cranial MRI and repeated EEG were normal; in detailed laboratory tests including CSF no abnormalities were detected. The clinical course was characterized by rapid decline of the motor and cognitive skills; the patient died15 months after onset. Histological analysis showed the typical changes of FFI (spongiform changes at hippocampus and regio entorhinalis, severe gliosis in the thalamus and mild deposits of abnormal prion protein).

Schlüsselwörter

Letale familiäre Insomnie - Demenz - Vigilanz - Schlafstörungen - Neuropsychologische Diagnostik

Key words

fatal familial insomnia - dementia - vigilance - sleep disorders - neuropsychological investigation

Literatur

• 1 Lugaresi E, Medori R, Montagna P. et al . Fatal familial insomnia and dysautonomia with selective degeneration of thalamic nuclei.  N Engl J Med. 1986;  315 997-1003
• 2 Medori R, Montagna P, Tritschler H J. et al . Fatal familial insomnia: a second kindred with mutation of prion protein gene at codon 178.  Neurology. 1992;  42 669-670
• 3 Medori R, Trischtler H J, LeBlanc A. et al . Fatal familial insomnia, a prion disease with a mutation at codon 178 of prion protein gene.  N Engl J Med. 1992;  326 444-449
• 4 Gambetti P, Parchi P, Petersen R B. et al . Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: clinical, pathological and molecular features.  Brain Pathol. 1995;  5 43-51
• 5 Manetto V, Medori R, Cortelli P. et al . Fatal familial insomnia: clinical and pathologic study of five new cases.  Neurology. 1992;  42 312-319
• 6 Petersen R B, Goldfarb L G, Tabaton M. et al . A novel mechanism of phenotypic heterogeneity demonstrated by the effect of a polymorphism on a pathogenic mutation in the PRNP (prion protein gene).  Mol Neurobiol. 1994;  8 99-103
• 7 Goldfarb L G, Petersen R B, Tabaton M. et al . Fatal familial insomnia and familial Creutzfeldt-Jakob disease: disease phenotype determined by a DNA polymorphism.  Science. 1992;  258 806-808
• 8 Zarranz J J, Digon A, Atares B. et al . Phenotypic variability in familial prion diseases due to the D178N mutation.  J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;  76 1491-1496
• 9 Montagna P. Fatal familial insomnia: a model disease in sleep physiopathology.  Sleep Med Rev. 2005;  9 339-353
• 10 Tinuper P, Montagna P, Medori R. et al . The thalamus participates in the regulation of the sleep-waking cycle. A clinico-pathological study in fatal familial thalamic degeneration.  Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1989;  73 117-123
• 11 Sforza E, Montagna P, Tinuper P. et al . Sleep-wake cycle abnormalities in fatal familial insomnia. Evidence of the role of the thalamus in sleep regulation.  Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1995;  94 398-405
• 12 Benarroch E E. The central autonomic network: functional organization, dysfunction, and perspective.  Mayo Clin Proc. 1993;  68 988-1001
• 13 Benarroch E E, Stotz-Potter E H. Dysautonomia in fatal familial insomnia as an indicator of the potential role of the thalamus in autonomic control.  Brain Pathol. 1998;  8 527-530
• 14 Gallassi R, Morreale A, Montagna P. et al . “Fatal familial insomnia”: neuropsychological study of a disease with thalamic degeneration.  Cortex. 1992;  28 175-187
• 15 Gallassi R, Morreale A, Montagna P. et al . Fatal familial insomnia: behavioral and cognitive features.  Neurology. 1996;  46 935-939
• 16 Perani D, Cortelli P, Lucignani G. et al . [18F]FDG PET in fatal familial insomnia: the functional effects of thalamic lesions.  Neurology. 1993;  43 2565-2569
• 17 Cortelli P, Perani D, Montagna P. et al . Pre-symptomatic diagnosis in fatal familial insomnia: serial neurophysiological and 18FDG-PET studies.  Brain. 2006;  129 668-675
• 18 Sanchez-Juan P, Green A, Ladogana A. et al . CSF tests in the differential diagnosis of Creutzfeldt-Jakob disease.  Neurology. 2006;  67 637-643
• 19 Gambetti P, Parchi P. Insomnia in prion diseases: sporadic and familial.  N Engl J Med. 1999;  340 1675-1677
• 20 Montagna P, Gambetti P, Cortelli P, Lugaresi E. Familial and sporadic fatal insomnia.  Lancet Neurol. 2003;  2 167-176