Stellenwert von Valproat in der Therapie von fokalen Epilepsien bei Erwachsenen

Zusammenfassung

Während Valproat in der Therapie idiopathischer Epilepsien mit generalisierten Anfällen im Erwachsenenalter seit Jahrzehnten unumstritten als Mittel der ersten Wahl gilt, ist der Stellenwert zur Behandlung symptomatischer oder vermutlich symptomatischer (kryptogener) fokaler Epilepsien weniger eindeutig. Tierexperimentelle Studien haben bei fokalen Anfällen im Vergleich zu Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital eine vergleichbare Wirkung gezeigt. Überwiegend in den 90er-Jahren des letzten Jahrhunderts durchgeführte randomisierte Monotherapievergleichsstudien mit Carbamazepin, Phenytoin oder Phenobarbital haben in der Mehrzahl keine Unterschiede gezeigt. Auch in der größten Vergleichsstudie mit Carbamazepin fand sich bei der Retentionsrate und dem Prozentsatz anfallsfreier Patienten kein Unterschied, während einige andere Parameter vorteilhafter für Carbamazepin waren. Auch in der Kombinationstherapie hat Valproat sich sowohl zusammen mit alten als auch neuen Wirkstoffen bewährt. Aufgrund unserer Beurteilung des Nutzen-Risiko-Profils und in Übereinstimmung mit Leitlinien und anderen Expertenmeinungen empfehlen wir Valproat weiterhin als eines der Mittel erster Wahl zur Behandlung fokaler Epilepsien. Dies gilt sowohl für neu diagnostizierte als auch erfolglos vorbehandelte Patienten und sowohl zur Mono- als auch zur Kombinationstherapie.

Abstract

Whereas valproate has been considered as the undisputed gold standard in therapy for idiopathic epilepsies with generalised seizures in adults since decades, its value for symptomatic or presumably symptomatic (cryptogenic) epilepsies with focal seizures is less clear. Experimental studies in animals with focal seizures have demonstrated comparable efficacy as with carbamazepine, phenytoin, or phenobarbital. Several randomised, double-blind monotherapy trials comparing valproate with carbamazepine, phenytoin, and phenobarbital, performed predominantly in the 1990s, demonstrated in the majority of cases no difference in efficacy. Similarly, in the largest trial comparing carbamazepine and valproate the retention rate and percentage of seizure-free patients did not differ, while other parameters were in favour of carbamazepine. When combined with other drugs, valproate also proved to be of value as an adjuvant with old as well as newer generation antiepileptic agents. Based on the benefit-risk analysis and in agreement with guidelines and other expert opinions, we continue to recommend valproate as one of the treatments of choice for focal epilepsies. This applies for newly diagnosed as well as insufficiently controlled patients and for monotherapy as well as add-on therapy.

Schlüsselwörter

Valproat - Antiepileptika - Epilepsietherapie - fokale Anfälle - Erwachsene

Key words

valproate - antiepileptic drugs - epilepsy therapy - focal seizures - adults

1 Das Treffen wurde von der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH (Berlin) mit einem „unrestricted educational grant” unterstützt.

Literatur

• 1 Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and Management of Epilepsy in Adults. A National Clinical Guideline, April 2003. Im Internet unter http://www.sign.ac.uk/pdf/sign70.pdf . 
• 2 French J A, Kanner A M, Bautista J. et al . Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, I: Treatment of new-onset epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.  Epilepsia. 2004;  45 401-409 , sowie Neurology 2004; 62: 1252 - 1260
• 3 French J A, Kanner A M, Bautista J. et al . Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs, II: Treatment of refractory epilepsy: report of the TTA and QSS Subcommittees of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society.  Epilepsia. 2004;  45 410-423 , (Erratum: Epilepsia 2004; 45: 1299) sowie Neurology 2004; 62: 1261 - 1273
• 4 National Institute for Clinical Excellence .Technology appraisal 76 (TA 76). Adults - Newer Drugs: Guidance. March 2004. Im Internet unter http://www.nice.org.uk/TA76guidance . 
• 5 Bauer J, Janzen R WC, Kurthen M. et al .Epilepsie im Erwachsenenalter. In: Diener HC, Putzki N, Berlit P (Kommission „Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie”), Hrsg Leitlinien für die Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 3., überarbeitete Auflage. Stuttgart, New York; G. Thieme 2005: 8-19. Im Internet abrufbar unter http://www.dgn.org/50.0.html
• 6 Marson A G, Al-Kharusi A M, Alwaidh M. et al . The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.  Lancet. 2007;  369 1000-1015
• 7 Krämer G, Bergmann A, Despland P-A. et al . Derzeitiger Stellenwert intravenöser Valproinsäure in der Therapie des generalisierten tonisch-klonischen Status epilepticus. Ergebnisse einer Expertenkonferenz, Zürich, 17. und 18. Dezember 2004.  Akt Neurol. 2005;  32 263-274
• 8 Elger C E, Bauer J, Bergmann A. et al . Der Stellenwert von Valproat in der Therapie von Altersepilepsien. Ergebnisse eines Expertentreffens, Zürich, 12. und 13. Mai 2006.  Akt Neurol. 2006;  33 453-457
• 9 Löscher W. Valproate: A reappraisal of its pharmacodynamic properties and mechanisms of action.  Progr Neurobiol. 1999;  58 31-59
• 10 Leite J P, Cavalheiro E A. Effects of conventional antiepileptic drugs in a model of spontaneous recurrent seizures in rats.  Epilepsy Res. 1995;  20 93-104
• 11 Nissinen J, Pitkanen A. Effect of antiepileptic drugs on spontaneous seizures in epileptic rats.  Epilepsy Res. 2007;  73 181-191
• 12 Bolanos A R, Sarkisian M, Yang Y. et al . Comparison of valproate and phenobarbital treatment after status epilepticus in rats.  Neurology. 1998;  51 41-48
• 13 Lockard J S, Levy R H. Valproic acid: reversibly acting drug?.  Epilepsia. 1976;  17 477-479
• 14 Chapman A, Keane P E, Meldrum B S. et al . Mechanism of anticonvulsant action of valproate.  Progr Neurobiol. 1982;  19 315-359
• 15 Fariello R G, Varasi M, Smith M C. Valproic acid. Mechanisms of action. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS (eds) Antiepileptic drugs. Fourth edition. New York; Raven Press 1995: 581-604
• 16 Vezzani A, Wu H Q, Tullii M, Samanin R. Anticonvulsant drugs effective against human temporal lobe epilepsy prevent seizures but not neurotoxicity induced in rats by quinolinic acid: electroencephalographic, behavioral and histological assessments.  J Pharmacol Exp Ther. 1986;  239 256-263
• 17 Löscher W. The pharmacokinetics of antiepileptic drugs in rats: consequences for maintaining effective drug levels during prolonged drug administration in rat models of epilepsy.  Epilepsia. 2007, in press;  48
• 18 Shakir R A, Johnson R H, Lambie D G. et al . Comparison of sodium valproate and phenytoin as single drug treatment in epilepsy.  Epilepsia. 1981;  22 27-33
• 19 Turnbull D M, Rawlins M D, Weightman D, Chadwick D W. A comparison of phenytoin and valproate in previously untreated adult epileptic patients.  J Neurol Neurosurg Psychiat. 1982;  45 55-59
• 20 Loiseau P, Cohadon S, Jogeix M. et al . [Efficacy of sodium valproate in partial epilepsy. Crossed study of valproate and carbamazepine] (Artikel in Französisch).  Rev Neurol (Paris). 1984;  140 434-437
• 21 Callaghan N, Kenny R A, O'Neill B. et al . A prospective study between carbamazepine, phenytoin and sodium valproate as monotherapy in previously untreated and recently diagnosed patients with epilepsy.  J Neurol Neurosurg Psychiat. 1985;  48 639-644
• 22 So E L, Lai C W, Pellock J. et al . Safety and efficacy of valpraote and carbamazepine in the treatment of complex partial seizures.  J Epilepsy. 1992;  5 149-152
• 23 Mattson R H, Cramer J A, Collins J F. and the Department of Veterans Affairs Epilepsy Cooperative Study No. 264 Group . A comparison of valproate with carbamazepine for the treatment of complex partial seizures and secondarily generalized seizures in adults.  N Engl J Med. 1992;  327 765-771
• 24 Richens A, Davidson D LW, Cartlidge N EF, Easter D J. on behalf of the Adult EPITEG Collaborative Group . A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in adult onset epilepsy.  J Neurol Neurosurg Psychiat. 1995;  58 682-687
• 25 Heller A J, Chesterman P, Elwes R DC. et al . Phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed adult epilepsy: a randomised comparative monotherapy trial.  J Neurol Neurosurg Psychiat. 1995;  58 44-50
• 26 Christe W, Krämer G, Vigonius U. et al . A double-blind controlled clinical trial: oxcarbazepine versus sodium valproate in adults with newly diagnosed epilepsy.  Epilepsy Res. 1997;  26 451-460
• 27 Czapinski P, Terczynski A, Czapinski E. Randomised 26-month comparative study of valproic acid, phenytoin, phenobarbital and carbamazepine efficacy in patients with newly diagnosed epilepsy with partial complex seizures (abstract).  Epilepsia. 1997;  38, Suppl 1 42
• 28 Privitera M D, Brodie M J, Mattson R H. et al . Topiramate, carbamazepine and valproate monotherapy: double-blind comparison in newly diagnosed epilepsy.  Acta Neurol Scand. 2003;  107 165-175
• 29 Verity C M, Hosking G, Easter D J. A multicentre comparative trial of sodium valproate and carbamazepine in paediatric epilepsy. The Paediatric EPITEG Collaborative Group.  Devel Med Child Neurol. 1995;  37 97-108
• 30 de Silva M, MacArdle B, McGowan M. et al . Randomised comparative monotherapy trial of phenobarbitone, phenytoin, carbamazepine, or sodium valproate for newly diagnosed childhood epilepsy.  Lancet. 1996;  347 709-713
• 31 Marson A G, Williamson P R, Clough H. et al . Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy: a meta-analysis.  Epilepsia. 2002;  43 505-513
• 32 Marson A G, Williamson P R, Hutton J L. on behalf of the epilepsy monotherapy trialists . Carbamazepine versus valproate monotherapy for epilepsy.  The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;  Issue 2 , im Internet abrufbar unter http://www.cochrane.org/reviews/en/ab001030.html
• 33 Cowling B J, Shaw J EH, Hutton J L, Marson A G. New statistical method for analyzing time to first seizure: example using data comparing carbamazepine and valproate monotherapy.  Epilepsia. 2007;  4 1173-1178
• 34 Biton V, Mirza W, Montouris G. et al . Weight change associated with valproate and lamotrigine monotherapy in patients with epilepsy.  Neurology. 2001;  56 172-177
• 35 Marson A G, Al-Kharusi A M, Alwaidh M. et al . The SANAD study of effectiveness of carbamazepine, gabapentin, lamotrigine, oxcarbazepine, or topiramate for treatment of partial epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.  Lancet. 2007;  369 1000-1015
• 36 Marson A G, Al-Kharusi A M, Alwaidh M. et al . The SANAD study of effectiveness of valproate, lamotrigine, or topiramate for generalised and unclassifiable epilepsy: an unblinded randomised controlled trial.  Lancet. 2007;  369 1016-1026
• 37 Beydoun A, Sackellares J C, Shu V. and the Depakote Monotherapy for Partial Seizures Study Group . Safety and efficacy of divalproex sodium monotherapy in partial epilepsy: a double-blind, concentration-response design clinical trial.  Neurology. 1997;  48 182-188
• 38 Brodie M J, Mumford J P. Double-blind substitution of vigabatrin and valproate in carbamazepine-resistant partial epilepsy. 012 Study group.  Epilepsy Res. 1999;  34 199-205
• 39 Richens A, Ahmad S. Controlled trial of sodium valproate in severe epilepsy.  Br Med J. 1975;  4 255-256
• 40 Willmore L J, Shu V, Wallin B. Efficacy and safety of add-on divalproex sodium in the treatment of complex partial seizures. The M88 - 194 Study Group.  Neurology. 1996;  46 49-53
• 41 Crawford P, Chadwick D. A comparative study of progabide, valproate, and placebo as add-on therapy in patients with refractory epilepsy.  J Neurol Neursurg Psychiat. 1986;  49 1251-1257
• 42 Brodie M J, Yuen A W. 105 Study Group . Lamotrigine substitution study: evidence for synergism with sodium valproate?.  Epilepsy Res. 1997;  26 423-432
• 43 Pisani F, Oteri G, Russo M F. et al . The efficacy of valproate-lamotrigine comedication in refractory complex partial seizures: evidence for a pharmacodynamic interaction.  Epilepsia. 1999;  40 1141-1146
• 44 Glauser T, Ben-Menachem E, Bourgeois B. et al . ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes.  Epilepsia. 2006;  47 1094-1200
• 45 Tudur Smith C, Marson A G, Williamson P R. Phenytoin versus valproate monotherapy for partial onset seizures and generalized onset tonic-clonic seizures.  Cochrane Database Syst Rev. 2001;  (4): CD001769
• 46 Bauer J, Janzen R WC, Kurthen M. et al .Epilepsie im Erwachsenenalter. In: Diener HC, Putzki N, Berlit P (Kommission „Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Neurologie”), Hrsg Leitlinien für die Diagnostik und Therapie in der Neurologie. 3., überarbeitete Auflage. Stuttgart, New York; G. Thieme 2005: 8-19 http://www.dgn.org/50.0.html
• 47 Trinka E. Wahl des Mittels bei Erwachsenen. In: Bauer G (Hrsg) Empfehlungen zu Diagnose und Therapie von Epilepsien. Berlin, Wien; Blackwell Wissenschafts-Verlag 2001: 42-47
• 48 Despland P A, Foletti G B, Haengelli C-A. et al .Therapieempfehlungen Epilepsie. Ein Wegweiser für Erwachsene und Kinder. 2. Auflage. Zürich; Schweizerische Liga gegen Epilepsie 2005: 15
• 49 Baumgartner C. Handbuch der Epilepsien. Klinik, Diagnostik, Therapie und psychosoziale Aspekte. Wien, New York; Springer 2001: 377
• 50 Schmidt D, Elger C E. Praktische Epilepsiebehandlung. Praxisorientierte Diagnose und Differenzialdiagnose, rationale Therapiestrategien und handlungsorientierte Leitlinien. 3., überarbeitete Auflage. Stuttgart, New York; Thieme 2005: 83
• 51 Fröscher W. Antiepileptika im Jugend- und Erwachsenenalter. In: Fröscher W, Vassella F, Hufnagel A (Hrsg) Die Epilepsien. Grundlagen - Klinik - Behandlung. 2. Auflage. Stuttgart, New York; Schattauer 2004: 640-649
• 52 Krämer G. Medikamentöse Therapie (Die Epilepsien). In: Berlit P (Hrsg) Klinische Neurologie. 2., aktualisierte Auflage. Heidelberg; Springer Medizin Verlag 2006: 771-794
• 53 Fröscher W, Krämer G, Schmidt D. et al . Empfehlungen zur medikamentösen Epilepsiebehandlung bei Jugendlichen und Erwachsenen.  Akt Neurol. 2001;  28 460-467
• 54 Schmidt D. Stellenwert von Valproinsäure in der Behandlung fokaler Epilepsien bei Jugendlichen und Erwachsenen. In: Krämer G, Walden J (Hrsg) Valproinsäure. 2. Auflage. Berlin, Heidelberg, New York; Springer 2002: 183-193
• 55 Perucca E. Pharmacological and therapeutic properties of valproate: a summary after 35 years of clinical experience.  CNS Drugs. 2002;  16 695-714
• 56 Bourgeois B FD. Valproic acid. Clinical efficacy and use in epilepsy. In: Levy RH, Mattson RH, Meldrum BS, Perucca E (eds) Antiepileptic Drugs. Fifth edition. Philadelphia, Baltimore, New York et al.; Lippincott Williams & Wilkins 2002: 808-817
• 57 Shorvon S D. The choice of drugs and approach to drug treatments in partial epilepsy. In: Shorvon S, Perucca E, Fish D, Dodson E (eds) The Treatment of Epilepsy. Second edition. Malden, Massachusetts, Oxford, Carlton, Victoria; Blackwell Science 2004: 317-333
• 58 Karceski S, Morrell M J, Carpenter D. The expert consensus guideline series. Treatment of epilepsy.  Epilepsy Behav. 2001;  2 A1-A50
• 59 Karceski S, Morrell M J, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, 2005.  Epilepsy Behav. 2005;  7 S1-67
• 60 Krämer G, May T W, Schmitz B. et al .Epilepsiebehandlung im Erwachsenenalter: Ergebnisse einer Expertenbefragung in Deutschland, Österreich und der Schweiz 2007. Akt Neurol 2007, im Druck 34

1 Das Treffen wurde von der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH (Berlin) mit einem „unrestricted educational grant” unterstützt.