Über den Mechanismus der virus-induzierten Leukämieentstehung in einem tierischen Modellsystem*

Abstract

Retroviruses can cause different types of leukemias in chickens. A small group of virus strains induce acute leukemias and transform hematopoietic cells in vitro. We have shown that cells transformed in vitro by erythroblastosis and myeloblastosis viruses resemble in vivo transformed cells in their phenotype of differentiation.

The erythroblastosis virus AEV carries two cell-derived oncogenes termed erbA and erbB. The analysis of AEV using deletion mutants showed that erbB is the main oncogene which is capable of inducing a ,,mild" form of erythroleukemia. The added action of the erbA oncogene leads to an aggressive, more ,,advanced" form of erythroleukemia. The erbA oncogene itself, however, does not exhibit any detectable biological activity. Using temperature sensitive mutants of AEF we could also show that erbB, together with erbA, blocks the differentiation of hematopoietic precursor cells. The continued synthesis of a functional erbB-encoded protein is necessary to maintain the ,,blocked", i.e. leukemic state of the infected cells.

Zusammenfassung

Bei Hühnern kommen verschiedene Typen von Leukämien vor, die durch Retroviren erzeugt werden. Eine kleine Gruppe von Virusstämmen erzeugen akute Leukämien (innerhalb weniger Wochen) und transformieren hämatopoietische Zellen in vitro. Wir haben zeigen können, daß Zellen, die in vitro mit Erythroblastose und Myeloblastose Viren transformiert wurden, einen ganz ähnlichen Differenzierungsphänotyp aufweisen, wie die im Tier induzierten Leukämiezellen.

Das Erythroblastose Virus AEV trägt zwei (ursprünglich von der Wirtszelle abgeleitete) Onkogene, die als erbA und erbB bezeichnet werden. Die Analyse dieses Virus mit Hilfe von Deletionsmutanten zeigte, daß das erbB Onkogen das eigentliche Onkogen darstellt, das bereits ausreicht, eine ,,milde" Form der Erythroblastose zu erzeugen. Kommt das erbA Onkogen hinzu, so induziert das Virus eine aggressive, ,,fortgeschrittene" Form der Erythroblastose. Das erbA Onkogen alleine zeigt jedoch keinerlei biologische Wirkung. Mit Hilfe temperatur-labiler Mutanten von AEV konnten wir außerdem zeigen, daß das erbB Onkogen zusammen mit erbA die Differenzierung hämatopoietischer Vorläufer-Zellen blockiert. Die ständige Synthese funktionsfähigen erbB-kodierten Proteins ist notwendig, um den ,,blockierten", d. h. leukämischen Zustand der infizierten Zellen aufrecht zu erhalten.