Neurophysiologische und neurochemische Grundlagen der Wirkung von Antiepileptika

Abstract

This article surveys neurophysiological and neurochemical findings on the mechanism of action of clinically useful antiepileptics. Two mechanisms appear to be particularly important: (1) reducing the hyperexcitability of the cell membranes by a direct action at ion channels; (2) changes in synaptic transmission by means of an intervention in neurotransmitter systems; it seems that in this regard an important neurotransmitter is the inhibitory gamma-aminobutyric acid GABA. With these mechanisms as basis, antiepileptics can be classified into several groups. In anticonvulsively effective concentrations, phenytoin and carbamazepine will stabilise the cell membranes and thus inhibit their hyperexcitability. This effect seems to be due to a blocking effect on Na⁺ permeability. If administered in anticonvulsively effective concentrations, phenobarbital and benzodiazepines enhance the GABAerg inhibition by direct attachment to the GABA receptor chloride ionophore complex of the postsynaptic neuronal membrane. In addition, phenobarbital produces a reduction of the postsynaptic effect of glutamic acid which is an excitatory neurotransmitter. In higher concentrations, barbiturates and benzodiazepines produce direct changes in ion conductivity, and this seems to be an important factor determining the sedative/ hypnotic effects of these substances. Primidone seems to act mainly (in long-term treatment) via its active metabolite phenobarbital. Valproic acid will lead both to a stabilisation of the membranes and to an amplification of the GABAerg transmission; in this connection, both presynaptic and postsynaptic sites of action are discussed. On the other hand, ethosuximide, given in anticonvulsively effective concentrations, does not affect membrane excitability and synaptic transmission. It can be expected that clarification of the mechanisms of action of clinically effective antiepileptics results in a stricter on-target search for new active substances.

Zusammenfassung

Es wird ein Überblick über neurophysiologische und neurochemische Befunde zum Wirkungsmechanismus klinisch gebräuchlicher Antiepileptika gegeben. Vor allem zwei Mechanismen scheinen bedeutsam zu sein: (1) eine Herabsetzung der Membranübererregbarkeit durch einen direkten Angriff an lonenkanälen und (2) Veränderungen der synaptischen Transmission durch einen Eingriff in Neurotransmittersysteme; hierbei scheint vor allem der inhibitorische Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) eine Rolle zu spielen. Unter Berücksichtigung dieser Mechanismen lassen sich Antiepileptika verschiedenen Gruppen zuordnen. Phenytoin und Carbamazepin führen in antikonvulsiv wirksamen Konzentrationen zu einer Membranstabilisierung und damit zu einer Hemmung von Membranübererregungen. Dieser Wirkung scheint eine Blockierung der Na⁺-Permeabilität zugrunde zu liegen. Phenobarbital und Benzodiazepine verstärken in antikonvulsiv wirksamen Konzentrationen die GABAerge Inhibition durch einen direkten Angriff am GABA-Rezeptor-Chloridionophor- Komplex der postsynaptischen neuronalen Membran. Außerdem führt Phenobarbital zu einer Reduzierung der postsynaptischen Wirkung des exzitatorischen Neurotransmitters Glutaminsäure. In höheren Konzentrationen bewirken auch Barbiturate und Benzodiazepine direkte Veränderungen der lonenleitfähigkeit, was vor allem für die sedativ/hypnotischen Wirkungen dieser Stoffe eine Rolle zu spielen scheint. Primidon scheint bei Dauerbehandlung in erster Linie über seinen aktiven Metaboliten Phenobarbital zu wirken. Valproinsäure führt sowohl zu einer Membranstabilisierung als auch zu einer Verstärkung der GABAergen Transmission, wobei sowohl präsynaptische wie postsynaptische Angriffspunkte diskutiert werden. Dagegen führt Ethosuximid in antikonvulsiv wirksamen Konzentrationen zu keiner Veränderung von Membranerregbarkeit und synaptischer Transmission. Es ist zu erwarten, daß die Aufklärung der Wirkungsmechanismen klinisch wirksamer Antiepileptika zu einer gezielteren Suche nach neuen Wirkstoffen führt.