Lang- und kurzwirksame inhalative Beta₂-Agonisten: Unterscheidet sich das Nutzen-Risiko-Verhältnis in der Therapie des Asthma bronchiale und der COPD?

Zusammenfassung

Hintergrund/Ziele: Inhalative Beta₂-Agonisten werden seit Jahrzehnten zur Bronchodilatation und Symptomlinderung beim Asthma bronchiale und der COPD therapeutisch verwandt. Trotz zahlreicher randomisierter kontrollierter Studien (RCTs) ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis bis heute nicht definitiv geklärt. Methoden: Aufgrund der publizierten Informationsfülle wurde die relevante Datenlage mit Hilfe systematischer Reviews und Meta-Analysen evaluiert. Dazu erfolgte eine orientierende Recherche in der Cochrane Library und Medline. Ergebnisse: Mehr als 250 RCTs untersuchten verschiedene Effektivitätsaspekte und mögliche Risiken der beta₂-agonistischen Inhalationstherapie. Zwar waren klinische Vorteile gegenüber Plazebo zu verzeichnen, aber insbesondere der Direktvergleich mit inhalativen Kortikosteroiden konnte z. B. bezüglich der Exazerbationsraten für die alleinige Gabe beta₂-agonistischer Substanzen keine relevanten Vorteile nachweisen. Eine Kombinationstherapie aus insbesondere langwirkenden Beta₂-Agonisten und inhalativen Steroiden wies andererseits beim Asthma bronchiale und partiell bei der COPD eine Verbesserung der Atemnotsexazerbationen nach. Die Daten zu Sicherheitsaspekten einer beta₂-agonistischen Behandlung sind trotz der großen RCT-Anzahl nach wie vor unzureichend, vor allem Langzeituntersuchungen fehlen. Die einzige RCT, die unter anderem Mortalität evaluierte, erbrachte aufgrund des vorzeitigen Studienabbruchs widersprüchliche Ergebnisse, die unbedingt in weiteren Studien einer Abklärung bedürfen. Schlussfolgerungen: Das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer alleinigen beta₂-agonistischen Therapie ist ungeklärt. In Kombination mit inhalativen Kortikosteroiden werden Surrogatparameter positiv beeinflusst. Die Langzeitwirkung einer solchen Therapie auf patienten-relevante Ergebnisparameter und den Verlauf der obstruktiven Atemwegserkrankungen bedürfen einer weiteren wissenschaftlichen Abklärung.

Abstract

Background/Aims: Inhaled beta₂-agonists are used for decades to achieve bronchodilation and alleviation of symptoms in bronchial asthma and COPD. Despite numerous randomised controlled trials (RCTs) the benefit-risk-ratio still remains to be resolved. Methods: Due to the abundance of published information relevant documents were evaluated by means of systematic reviews and meta-analyses. For that purpose a simple search was performed in the Cochrane Library and Medline. Results: More than 250 RCTs investigated various aspects of efficacy and possible risks of beta₂-agonist inhalation therapy. Albeit clinical advantages in comparison to placebo were noted, direct comparisons with inhaled corticosteroids could not demonstrate relevant advantages as measured e. g. by exacerbation rates, if contrasted to beta₂-agonist therapy only. On the other hand, combination therapy particulary with long-acting beta₂-agonists and inhaled corticosteroids accounted for improvement in dyspnea exacerbations in asthma and partially in COPD. Data regarding safety considerations of beta₂-agonist treatment are still inadequate in spite of a great number of RCTs - most notably long-term investigations are missing. The only RCT which among other things evaluated mortality showed inconsistent findings due to premature termination of the trial. Undoubtedly, these results have to be clarified in future trials. Conclusions: The benefit-risk-ratio of sole beta₂-agonist therapy remains unsettled. When combined with inhaled corticosteroids there is a positive influence on surrogate outcomes. The long-term effects of such a therapy on patient-relevant outcomes and the course of obstructive airway diseases require further scientific clarification.

Schlüsselwörter

Nutzen-Risiko-Relation - Therapie - Beta-Agonist - Asthma - COPD

Key words

benefit-risk-ratio - treatment - beta-agonist - asthma - COPD

Literatur

• 1 Richter B. Analyse des Transfers wissenschaftlicher Erkenntnisse auf Leitlinien - eine klinisch-epidemiologische Untersuchung am Beispiel der inhalativen β₂-agonistischen Therapie des Asthma bronchiale. Habilitation Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf 2004; http://www.ub.uni-duesseldorf.de/home/etexte/diss/file?dissid=1273 (letzter Zugriff am 8.5.2006)
• 2 Walters E H, Walters J AE, Gibson P W. Regular treatment with long acting beta agonists versus daily regular treatment with short acting beta agonists in adults and children with stable asthma. Cochrane Database Syst Rev 2002
• 3 Walters E H, Walters J AE, Gibson M DP. Long-acting beta₂-agonists for stable chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2003
• 4 Gibson P G, Powell H, Ducharme F. Long-acting beta₂-agonists as an inhaled corticosteroid-sparing agent for chronic asthma in adults and children. Cochrane Database Syst Rev 2005
• 5 Ni Chroinin M, Greenstone I R, Danish A. et al .Long-acting beta₂-agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005
• 6 British Thoracic Society/Scottish Guidelines Intercollegiate Network . British guideline on the management of asthma.  Thorax. 2003;  58 (Suppl) i1-i94
• 7 Masoli M, Weatherall M, Holt S. et al . Moderate dose inhaled corticosteroids plus salmeterol versus higher doses of inhaled corticosteroids in symptomatic asthma.  Thorax. 2005;  60 730-734
• 8 Masoli M, Holt S, Weatherall M. et al . Dose-response relationship of inhaled budesonide in adult asthma: a meta-analysis.  Eur Respir J. 2004;  23 1-7
• 9 Ni C M, Greenstone I R, Ducharme F M. Addition of inhaled long-acting beta₂-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults. Cochrane Database Syst Rev 2004
• 10 Greenstone I R, Ni Chroinin M N, Masse V. et al .Combination of inhaled long-acting beta₂-agonists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma. Cochrane Database Syst Rev 2005
• 11 Sestini P, Renzoni E, Robinson S. et al .Short-acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2002
• 12 Appleton S, Poole P, Smith B. et al .Long-acting beta₂-agonists for chronic obstructive pulmonary disease patients with poorly reversible airflow limitation. Cochrane Database Syst Rev 2001
• 13 Nannini L, Cates C J, Lasserson T J. et al .Combined corticosteroid and longacting beta-agonist in one inhaler for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2004
• 14 McCrory D C, Brown C D. Anticholinergic bronchodilators versus beta₂-sympathomimetic agents for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2003
• 15 Appleton S, Jones T, Poole P. et al .Ipratropium bromide versus short acting beta-2 agonists for stable chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2006
• 16 Ferguson G T, Funck-Brentano C, Fischer T. et al . Cardiovascular Safety of Salmeterol in COPD.  Chest. 2003;  123 1817-1824
• 17 Nelson H S, Weiss S T, Bleecker E R. et al . The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial. A comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salmeterol.  Chest. 2006;  129 15-26
• 18 Lurie P, Wolfe S M. Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study.  Lancet. 2005;  366 1261-1262
• 19 Zhang J, Yu C, Holgate S. et al . Variability and lack of predicitve ability of asthma end-points in clinical trials.  Eur Respir J. 2002;  20 1102-1109