Erythropoetische Protoporphyrie - eine enzymatische Störung der Häm-Biosynthese und ihre Auswirkungen auf Leber und Haut - Kommentar

Sicht des Hepatologen

Die vorliegende Kasuistik von Alexandrakis und Kollegen beschreibt und diskutiert detailliert kutane und hepatische Alterationen einer Patientin mit erythropoetischer Protoporphyrie (EPP) bei Diagnose der Erkrankung. Mit Bezug auf diesen Fall sollen in diesem Kommentar mögliche hepatobiliäre Komplikationen der EPP und kurz auch deren Pathogenese, Diagnose und Therapie dargestellt werden.

Genetische Ursache

Ursache der kutanen wie der hepatischen Alterationen ist eine genetisch bedingte verminderte Aktivität der Ferrochelatase, wobei die Erkrankung nicht streng den Regeln eines dominanten oder rezessiven Erbgangs folgt. Die enzymatische Störung der Ferrochelatase führt zu einer vermehrten Synthese und Akkumulation von Protoporphyrin, die charakteristisch für die EPP ist und sie von anderen mit kutaner Manifestation einhergehenden Porphyrien unterscheidet. Zeitweilig kann außerdem, wie auch bei der beschriebenen Patientin, insbesondere bei der akuten Erkrankung, das Koproporphyrin erhöht sein. Der Nachweis von erhöhten Protoporphyrinkonzentrationen in zirkulierenden Erythrozyten hat in der akuten Phase eine Sensitivität von praktisch 100 %. In asymptomatischen Phasen und zur Diagnosesicherung kann zudem die Ferrochelataseaktivität in Lymphozyten bestimmt werden. Bei symptomatischen Patienten ist eine Enzymaktivität im Bereich von 30 % oder darunter zu erwarten.

Kutane Manifestation

Dem Protoporphyrin kommt nicht nur eine diagnostische, sondern auch pathophysiologische Bedeutung zu. Diese basiert auf seiner biochemischen Eigenschaft, vermittelt durch absorbierte Lichtenergie vermehrt freie Sauerstoffradikale zu bilden und so indirekt zu einer oxidativen Gewebsschädigung zu führen. Daher stehen bei der EPP Lichtempfindlichkeit und Hautsymptome im Vordergrund, die sich typischerweise bereits im frühen Kindesalter manifestieren und - wie in dem vorliegenden Fall - auch meist zu einer frühzeitigen und eindeutigen Diagnose führen. Durch Vermeidung von Sonnenexposition bzw. durch entsprechende Schutzmaßnahmen wie Lichtschutzpräparate mit hohem Lichtschutzfaktor oder geeignete Schutzkleidung gegen direkte UV-Exposition sowie die Therapie mit Betacaroten (cave: Betacarotenspiegel überwachen!) kann in den meisten Fällen - so wie bei der beschriebenen Patientin - eine weitgehende Beschwerdefreiheit erreicht werden. Dabei gilt es zu beachten, dass z. B. auch bei operativen oder endoskopischen Eingriffen oder Zahnarztbehandlungen UV-Licht gemieden bzw. gefiltert werden muss, da sonst mit schweren Haut- bzw. Schleimhautverletzungen zu rechnen ist.

Hepatobiliäre Komplikationen

Während sich die EPP initial meist ausschließlich kutan manifestiert und bei den meisten Patienten auch auf die Haut beschränkt bleibt, werden bei bis zu einem Drittel der Patienten auch hepatobiliäre Komplikationen unterschiedlichen Ausmaßes beobachtet.

Leichte Leberaffektionen. Die hepatische Affektion kann sich dabei, wie auch in dem vorliegenden Fall, in nur intermittierend und leicht erhöhten Transaminasen oder leichter bis moderater Hepatomegalie zeigen. Bereits in der frühen Erkrankungsphase und bei lichtmikroskopisch normaler Leberhistologie findet man elektronenmikroskopisch Veränderungen am endoplasmatischen Retikulum und den Canaliculi. Die als charakteristische Malteserkreuze imponierenden intrazytoplasmatischen Protoporphyrinkristalle weisen bei der beschriebenen Patientin zudem auf eine bereits länger bestehende hepatische Beteiligung hin. Die nur verhältnismäßig gering ausgeprägte hepatische Schädigung und das Fehlen von Gallengangproliferationen und Cholangitiszeichen zeigen allerdings zusammen mit dem klinischen Verlauf, dass die hepatische Exkretionskapazität für Protoporphyrin, die zum größten Teil durch Mizellen formende Gallensäuren bestimmt wird, bei der Patientin noch ausreichte.

Schwere Leberaffektionen. Bei 1 - 10 % der Patienten führt jedoch eine Verschlechterung der sekretorischen Gallenfunktion und Cholestase zu einem Anstieg des Protoporphyrins in den Hepatozyten, das dort anders als bei der phototoxischen Reaktion in der Haut direkt zytotoxisch wirkt. In der Folge kommt es so in einem Teufelskreis zu einer progredienten hepatischen Schädigung mit weiter verschlechterter Gallensäuresekretion. Dabei zeigt sich besonders im fortgeschrittenen Verlauf eine rasch progrediente Fibrosierung bis zum kompletten zirrhotischen Umbau, der dann auch bereits im Kindesalter zu einem akuten Leberversagen führen kann [1]. Hinsichtlich der Inzidenz von 1 - 10 % bestehen geographische Unterschiede, was ebenso wie genetische Untersuchungen bei EPP-Familien auf eine genetische Prädisposition für hepatobiliäre Komplikationen hinweist. Die hierfür zugrunde liegenden genetischen Mechanismen sind jedoch noch nicht identifiziert, und auch sonstige Prognose- oder Risikofaktoren für eine hepatische Schädigung im Rahmen der EPP fehlen.

Kontrolluntersuchungen. Da hepatische Komplikationen mit letalem Verlauf bereits bei Kindern beschrieben wurden, kommt der frühzeitigen Diagnose einer hepatischen Beteiligung vor dem Auftreten klinischer Symptome eine entscheidende Bedeutung zu. So werden bei unkompliziertem Verlauf Kontrolluntersuchungen in Intervallen von 6 - 24 Monaten empfohlen. Über deren Notwendigkeit - aufgrund möglicher hepatischer Komplikationen auch bei gut kompensierten kutanen Symptomen - sollte der Patient bereits bei Diagnosestellung informiert werden. Neben den genannten Schutzmechanismen zur Vermeidung von UV-Exposition, um die Freisetzung von Protoporphyrin aus Erythrozyten zu verhindern, sollten die Patienten darüber hinaus angewiesen werden, Umwelteinflüsse, welche die Erythropoese beschleunigen, wie Alkoholkonsum oder Fasten, zu meiden. Typischerweise gehen auch schweren hepatischen Verlaufsformen bereits Monate oder Jahre initial meist nur moderat erhöhte Transaminasen im Serum voraus. Bei EPP ohne Leberkomplikationen wird der Exzess an Protoporphyrin über die Galle ausgeschieden und führt bei nahezu allen Patienten zu erhöhten Protoporphyrinkonzentrationen im Stuhl, während die Konzentration des Metaboliten im Urin meist normal ist. Bei hepatischer Beteiligung kommt es dagegen mit dem Fortschreiten der Leberschädigung zu einem Rückgang der fäkalen Exkretion. Stattdessen wird das als Nebenprodukt der Häm-Biosynthese generierte hydrophobe Isomer I von Koproporphyrinogen, das normalerweise über die Leber ausgeschieden wird, bei hepatischer Schädigung über den Urin ausgeschieden und gilt dort als sensitiver Marker für eine hepatische Manifestation der EPP [2]. Im vorliegenden Fall stehen die nur moderat und wohl auch nur intermittierend erhöhten Transaminasen und auch die im Stuhl deutlich erhöhte Protoporphyrinkonzentration in gutem Einklang mit der beschriebenen histologischen, bestenfalls leichtgradigen hepatischen Schädigung.

Therapeutische Maßnahmen. Zeigen sich jedoch klinische oder serologische Anzeichen für eine Leberzellschädigung oder verminderte biliäre Sekretionskapazität, ist bei Kontrolluntersuchungen eine - ggf. auch erneute - Leberbiopsie indiziert. In Abhängigkeit vom histologischen Ausmaß der Schädigung und dem Porphyrinsekretionsmuster muss dann über das weitere Procedere entschieden werden. Bei ggf. engmaschigeren Kontrollintervallen kann versucht werden, die Produktion von Protoporphyrin zu senken bzw. dessen Ausscheidung zu steigern und hierdurch die hepatische Schädigung zu mildern bzw. aufzuhalten. Durch Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs kann z. B. mittels Colestyramin die Blutkonzentration von Protoporphyrin reduziert werden. In der Akutphase können zudem Plamapheresen oder Austauschtransfusionen eingesetzt werden. Durch Gabe von Gallensäuren kann darüber hinaus die kanalikuläre Sekretion von Protoporphyrin und somit dessen Konzentration in der Galle unterstützt werden. Hierbei ist primär Cholsäure einzusetzen, während Ursodeoxycholsäure sogar die Bildung von Protoporphyrinthromben unterstützen kann und so bei EPP nur mit Vorsicht eingesetzt werden sollte [3]. Führen diese Maßnahmen zu keinem Erfolg, muss auch die Möglichkeit einer Lebertransplantation (LTX) erwogen werden. Dabei ist allerdings zu berücksichtigen, dass hierdurch der krankheitsauslösende Mechanismus nicht beseitigt wird und trotz guter 5-Jahres-Überlebensrate von EPP-Patienten nach LTX langfristig mit einer erneuten hepatischen Schädigung gerechnet werden muss [4].

Literatur

• 1 Thunell S, Harper P, Brun A. Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. IV. Pathophysiology of erythyropoietic protoporphyria - diagnosis, care and monitoring of the patient.  Scand J Clin Lab Invest. 2000;  60 581-604
• 2 Doss M O, Frank M. Hepatobiliary implications and complications in protoporphyria, a 20-year study.  Clin Biochem. 1989;  22 223-229
• 3 Bloomer J R. Liver metabolism of porphyrins and haem.  J Gastroenterol Hepatol. 1998;  13 324-329
• 4 McGuire B M, Bonkovsky H L, Carithers R L Jr. et al . Liver transplantation for erythropoietic protoporphyria liver disease.  Liver Transpl. 2005;  11 1590-1596