Age-related Expression of p53, Mdm2, EGFR and Msh2 in Glioblastoma Multiforme

Abstract

Objective: Glioblastoma multiforme (GBM) is a majour cause of morbidity and mortality in neurosurgical patients. Despite the overall poor prognosis a range in survival times exists. Many approaches have been undertaken to define patient subgroups based on molecular changes. The aim of this study was to assess a possible correlation between the immunohistochemical p53, Mdm2, EGFR and Msh2 expression and age.
Method: 143 patients (77 male, 66 female) were included in this retrospective study who underwent craniotomy for newly-diagnosed GBM between May 1994 and February 2000. For statistical analysis, patients were separated into three age groups: 1. < 40 years, 2. 40-60 years, 3. > 60 years. Immunohistochemical staining (IHC) was performed using anti-p53 (clone DO-1), anti-Mdm2 (clone IF-2), anti-EGFR (clone H11) and anti-Msh2 antibodies (clone AB-1). The results were compared with the Ki67/MIB-1 proliferation index (Ki67 PI) and patient survival.
Findings: P53 protein expression was significantly decreasing with advanced age (p < 0.05) whereas EGFR and Mdm2 expression was increasing (p < 0.05; p=0.01). Msh2 expression was unrelated to age. Multivariate analysis revealed Msh2 protein expression as a significant predictor of prolonged survival (p=0.004) whereas p53, Mdm2 and EGFR were not associated with patient survival. P53, Mdm2, EGFR and Msh2 expression was not associated with the Ki67 PI.
Interpretion: Our results support the hypothesis that in GBM patients a complex relationship exists between the p53, Mdm2 and EGFR expression and age. Msh2 expression is not related to age. Notably, nuclear Msh2 expression turned out to be an independent prognostic indicator.

Zusammenfassung

Einleitung: Bei der molekularen Genese des Glioblastoma multiforme (GBM) wurden unterschiedlichste genetische Veränderungen beschrieben. Ziel dieser Studie war es, die eventuelle Abhängigkeit der p53-, Mdm2-, EGFR- und Msh2-Expression vom Alter der Patienten darzustellen und ihren prognostischen Wert zu ermitteln.
Methoden: 143 Patienten (77 männlich, 66 weiblich) wurden in diese retrospektive Studie eingeschlossen, die zwischen Mai 1994 und Februar 2000 in unserer Klinik erstmalig an einem Glioblastom (WHO IV) operiert worden waren. Zur statistischen Analyse haben wir die Einteilung in drei Altersgruppen vorgenommen: 1. < 40 Jahre, 2. 40-60 Jahre und 3. > 60 Jahre. Die immunhistochemischen Färbungen erfolgten mit den monoklonalen Antikörpern DO-1 (p53), IF-2 (Mdm2), H-11 (EGFR) und AB-1 (Msh2). Die gewonnenen Daten wurden mit dem Ki67/MIB-1 Proliferationsindex (Ki67 PI) und dem Überleben im Patientenkollektiv verglichen.
Ergebnisse: Die Rate p53-positiver Präparate nahm mit zunehmendem Alter signifikant ab (p < 0,05), während die Rate Mdm2- und EGFR-exprimierender Tumoren zunahm (p < 0,05; p=0,01). Msh2 fand sich in nahezu gleich hohen Expressionsraten in allen Altersgruppen. Es wurde keine Assoziation zwischen der p53-, Mdm2-, EGFR- oder Msh2-Expression mit dem Proliferationsindex beobachtet. Überraschenderweise erwies sich in der multivariaten Analyse die msh2-Proteinexpression als unabhängiger Indikator eines verlängerten Überlebens (p=0,004), während die prognostische Bedeutung von p53 und Mdm2 nicht unabhängig vom Alter der Patienten war.
Schlussfolgerung: Es besteht ein komplexer Zusammenhang zwischen der p53, Mdm2 und EGFR-Expression und dem Alter der Patienten. Die Msh2 Proteinexpression korreliert nicht mit dem Alter der Patienten, sie wurde in der multivariaten Analyse aber als unabhängiger prognostischer Indikator identifiziert.

Key words

P53 - EGFR - age - GBM - survival

Schlüsselwörter

P53 - EGFR - Alter - Glioblastom - Überleben

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