Pankreatische intraduktale Neoplasien bei chronischer Pankreatitis

Zusammenfassung

Die chronische Pankreatitis ist eine entzündlich-fibrosierende Erkrankung, die als Folge sukzessiver Nekrosen des Drüsengewebes entsteht. Als eine mögliche Konsequenz des kontinuierlichen Entzündungsreizes und der dadurch induzierten Regenerationsvorgänge kommt es zu hyperplastischen Epithelveränderungen innerhalb des Gangsystems. Morphologische Untersuchungen dieser Veränderungen, die signifikant häufiger in der Nachbarschaft von duktalen Adenokarzinomen des Pankreas auftreten, konnten eine kontinuierliche Progression des Atypie- bzw. Dysplasiegrades der Veränderungen zeigen. Die Läsionen wurden Pankreatische Intraepitheliale Neoplasie (PanIN) genannt, eine graduelle Einteilung von PanIN-1 bis -3 nach zunehmendem Dysplasiegrad wurde vorgeschlagen. In Analogie zur Karzinomentstehung im Kolorektum konnten in den Vorstufen definierte genetische Veränderungen nachgewiesen werden, die mit dem Grad der Dysplasie akkumulieren. Allerdings sind die bisher beschriebenen genetischen Veränderungen nicht spezifisch, so wurden Mutationen des K-ras-Gens auch im normalen Pankreasgewebe und bei chronischer Pankreatitis gefunden. Darüber hinaus besteht hier, wie in anderen Tumoren und ihren Vorstufen, eine ausgeprägte intratumorale Heterogenität der Veränderungen, die ihren diagnostischen Einsatz limitiert. Allerdings kann spekuliert werden, dass durch das sich vergrößernde „genetische” Verständnis zukünftig verbesserte Möglichkeiten, insbesondere in der Frühdiagnostik, zu erwarten sind.

Summary

Chronic pancreatitis causes destruction of the pancreatic gland which leads to tissue fibrosis and regenerative hyperplasia of the epithelium of pancreatic ducts and ductules. Morphological studies revealed distinct proliferative lesions in the pancreatic ducts and ductules adjacent to infiltrating adenocarcinomas of the pancreas. A stepwise progression from mild to severe dysplasia in these hyperplastic lesions has been reported. These lesions, called Pancreatic Intraepithelial Neoplasia (PanIN), harbour a number of well-characterised genetic alterations. Therefore, PanINs were defined as true clonal neoplastic lesions with minimal to moderate and severe cytological and architectural atypia. Almost all of the genetic alterations that have been identified in pancreatic adenocarcinomas have also been identified in PanIN lesions. The prevalence of genetic changes increases as the degree of cytological atypia and histological dysplasia in the PanIN lesions increases. However, some genetic abnormalities have also been found in chronic pancreatitis and normal pancreas, e. g. K-ras mutations. However, due to intratumorous heterogeneity of the genetic changes, further studies are necessary to search for more specific and homogeneous expressed molecular markers. A better understanding of the molecular genetic changes occurring during neoplastic progression in the pancreas will form the basis for future strategies of early tumour detection and improved therapy.

Schlüsselwörter

Pankreatische intraduktale Neoplasien - Chronische Pankreatitis - Pankreaskarzinom - Molekularpathologie

Key words

Pancreatic intraepithelial neoplasia - Chronic pancreatitis - Pancreatic carcinoma - Molecular pathology

Literatur

• 1 Brat D J, Lillemoe K D, Yeo C J, Warfield P B, Hruban R H. Progression of pancreatic intraductal neoplasias to infiltrating adenocarcinoma of the pancreas.  Am J Surg Pathol. 1998;  22 163-169
• 2 Caldas C. Biliopancreatic malignancy: screening the at risk patient with molecular markers.  Ann Oncol. 1999;  10 (Suppl 4) 153-156
• 3 Cubilla A L, Fitzgerald P J. Morphological lesions associated with human primary invasive nonendocrine pancreas cancer.  Cancer Res. 1976;  36 2690-2698
• 4 Cubilla A, Fitzgerald P J. Pancreas cancer. I. Duct adenocarcinoma. A clinical-pathologic study of 380 patients.  Pathol Annu. 1978;  13 241-289
• 5 Day J D, Digiuseppe J A, Yeo C, Lai-Goldman M, Anderson S M, Goodman S N, Kern S E, Hruban R H. Immunohistochemical evaluation of HER-2/neu expression in pancreatic adenocarcinoma and pancreatic intraepithelial neoplasms.  Hum Pathol. 1996;  27 119-124
• 6 Friess H, Muller M, Ebert M, Buchler M W. Chronic pancreatitis with inflammatory enlargement of the pancreatic head.  Zentralbl Chir. 1995;  120 292-297
• 7 Furukawa T, Chiba R, Kobari M, Matsuno S, Nagura H, Takahashi T. Varying grades of epithelial atypia in the pancreatic ducts of humans. Classification based on morphometry and multivariate analysis and correlated with positive reactions of carcinoembryonic antigen.  Arch Pathol Lab Med. 1994;  118 227-234
• 8 Goggins M, Hruban R H, Kern S E. BRCA2 is inactivated late in the development of pancreatic intraepithelial neoplasia: evidence and implications.  Am J Pathol. 2000;  156 1767-1771
• 9 Hahn S A, Kern S E. Molecular genetics of exocrine pancreatic neoplasms.  Surg Clin North Am. 1995;  75 857-869
• 10 Hruban R H, Goggins M, Parson J, Kern S E. Progression model for pancreatic cancer.  Clin Cancer Res. 1999;  6 2969-2972
• 11 Lankisch P G, Lohr-Happe A, Otto J, Creutzfeldt W. The natural course of chronic pancreatitis - pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease.  Zentralbl Chir. 1995;  120 278-286
• 12 Lohr M, Maisonneuve P, Lowenfels A B. K-Ras mutations and benign pancreatic disease.  Int J Pancreatol. 2000;  27 93-103
• 13 Lüttges J, Schlehe B, Menke M A, Vogel I, Henne-Bruns D, Klöppel G. The K-ras mutation pattern in pancreatic ductal adenocarcinoma usually is identical to that in associated normal, hyperplastic, and metaplastic ductal epithelium.  Cancer. 1999;  85 1703-1710
• 14 Lüttges J, Reinecke-Luthge A, Mollmann B, Menke M A, Clemens A, Klimpfinger M, Sipos B, Klöppel G. Duct changes and K-ras mutations in the disease-free pancreas: analysis of type, age relation and spatial distribution.  Virchows Arch. 1999;  435 461-468
• 15 Lüttges J, Diederichs A, Menke M A, Vogel I, Kremer B, Klöppel G. Ductal lesions in patients with chronic pancreatitis show K-ras mutations in a frequency similar to that in the normal pancreas and lack nuclear immunoreactivity for p53.  Cancer. 2000;  88 2495-2504
• 16 Matsubayashi T, Watanabe H, Ajioka Y, Nishikura K, Yamano M, Seki T, Saito T. Different amounts of K-ras mutant epithelial cells in pancreatic carcinoma and mass-forming pancreatitis.  Pancreas. 2000;  21 77-85
• 17 Schutte M. DPC4/SMAD4 gene alterations in human cancer, and their functional implications.  Ann Oncol. 1999;  4 (10 Suppl) 56-59
• 18 Tascilar M, Caspers E, Sturm P D, Goggins M, Hruban R H, Offerhaus G J. Role of tumor markers and mutations in cells and pancreatic juice in the diagnosis of pancreatic cancer.  Ann Oncol. 1999;  4 (10 Suppl) 107-110
• 19 Vasen H F, Gruis N A, Frants R R, van der Velden P A, Hille E T, Bergman W. Risk of developing pancreatic cancer in families with familial atypical multiple mole melanoma associated with a specific 19 deletion of p16 (p16-Leiden).  Int J Cancer. 2000;  87 809-811
• 20 Wilentz R E, Iacobuzio-Donahue C A, Argani P, McCarthy D M, Parsons J L, Yeo C J, Kern S E, Hruban R H. Loss of expression of Dpc4 in pancreatic intraepithelial neoplasia: evidence that DPC4 inactivation occurs late in neoplastic progression.  Cancer Res. 2000;  60 2002-2006
• 21 Wilentz R E, Su G H, Dai J L, Sparks A B, Argani P, Sohn T A, Yeo C J, Kern S E, Hruban R H. Immunohistochemical labeling for dpc4 mirrors genetic status in pancreatic adenocarcinomas: a new marker of DPC4 inactivation.  Am J Pathol. 2000;  156 37-43
• 22 WHO .Pathology & Genetics: Tumours of the digestive system. Hamilton SR, Aaltonen LA (eds). IARC Press, Lyon 2000