Die Frage nach Zusammenhängen in multivariaten Datensätzen zur Behandlung der nvAMD

Zusammenfassung

Hintergrund Die statistische Beurteilung klinischer Fallserien ist nicht ohne Schwierigkeiten. Scheinkorrelationen können bei der Analyse entstehen, wenn der Zusammenhang zwischen nur einer einzelnen Einflussgröße und der Zielgröße untersucht wird. Häufig ist dies der Fall, wenn sogenannte konfundierende Variablen (d. h. weitere Variablen, welche das Ergebnis beeinflussen) nicht berücksichtigt werden. In prospektiven Studien werden diese Variablen entweder so weit als möglich kontrolliert, oder sie werden durch Randomisierung zwischen den Gruppen ausgeglichen. In retrospektiven Auswertungen kann diese Technik nicht angewendet werden. Stattdessen sollte eine multivariate Analyse durchgeführt werden, die alle bekannten und dokumentierten Variablen berücksichtigt.

Patienten/Material und Methoden Statistische Evaluation der Einflussgrößen auf das Visusergebnis am Ende des 2. Jahres einer Anti-VEGF-Therapie an einem Datensatz aus 1300 nvAMD-Fällen (nvAMD: neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration). Die folgenden Einflussgrößen (Variablen) wurden untersucht: Ausgangsvisus, Netzhautdicke zur Baseline, Alter bei Baseline, mittleres Visitenintervall, Anzahl an Injektionen, Visusgewinn nach dem Upload sowie ein Wechsel des Anti-VEGF-Präparats. Zielgröße war der Gewinn oder Verlust der Sehschärfe als Letter Score am Ende des 2. Jahres.

Ergebnisse Alle untersuchten Variablen haben einen deutlichen Einfluss auf das Visusergebnis, sofern nur einzelne Regressionen untersucht werden. Eine initiale Analyse des Einflusses einer Therapieumstellung zeigt einen scheinbar großen Einfluss auf den Visusverlauf. Die multivariate Analyse zur Vermeidung von Scheinkorrelationen zeigt jedoch, dass nur die folgenden Variablen das Visusergebnis statistisch signifikant beeinflusst haben: Ausgangsvisus, Visusgewinn nach dem Upload, Anzahl an Injektionen, Visitenintervall sowie Netzhautdicke zur Baseline. Die Therapieumstellung selbst hat keinen statistisch signifikanten Einfluss auf das Visusergebnis.

Schlussfolgerungen Die Umstellung der Anti-VEGF-Therapie ist nicht ursächlich für einen besseren Visusverlauf. Bei der statistischen Analyse von nicht randomisierten, retrospektiven Daten ist es besonders wichtig, konfundierende Variablen zu berücksichtigen. Sind die untersuchten Subgruppen nicht für diese Variablen ausgeglichen, können Scheinkorrelationen entstehen, die nicht die tatsächlichen Zusammenhänge abbilden.

Abstract

Background The evaluation of relationships in clinical case series is complicated by statistical pitfalls, one of which is spurious correlation. In this case, one or more potential factors are actually not related to a target measure, yet it may be wrongly inferred that they are. This may be due to either coincidence or the presence of a one or more confounding unregarded factors. In randomised clinical trials, it is attempted to eliminate such confounding factors or to control them by randomisation. However, this approach is not applicable in retrospective case series, and other statistical methods must be applied, such as multivariate analyses, taking into account all known variables.

Patients/Material and Methods Statistical evaluation of the impact of different variables on the change in visual acuity after year 2 in a cohort of 1300 cases of nvAMD. The investigated variables are: visual acuity (VA) at baseline, central retinal thickness at baseline, age at baseline, mean interval between visits, number of injections, initial gain in VA after upload, and a change of the anti-VEGF compound. The target outcome measure was the change in VA as letter score at the end of year 2.

Results All investigated variables have a marked impact on VA outcome when only single regression analysis is performed. Initial analysis of a switch in therapy gives a seemingly large effect on VA. However, multivariate analysis to avoid spurious correlations shows that only the following variables influence VA outcome with statistical significance: VA at baseline, initial gain in VA after upload, number of injections, mean interval between visits, and central retinal thickness at baseline. A switch in therapy had no statistically significant effect on VA outcome.

Conclusion A switch in anti-VEGF therapy is not causally related to better VA outcome. In the statistical evaluation of non-randomised, retrospective case series, special attention must be given to potential confounding variables. When subgroups under investigation are not well balanced for confounding factors, misleading spurious correlations can result, leading to incorrect inferences.

Schlüsselwörter

Real-Life-Evidenz - anti-VEGF - altersabhängige Makuladegeneration - multivariate Analyse

Key words

real-life evidence - anti-VEGF - age-related macular degeneration - multivariate analysis

• Literatur

• 1 Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials (CATT) Research Group. Maguire MG, Martin DF, Ying GS. et al. Five-year outcomes with anti-vascular endothelial growth factor treatment of neovascular age-related macular degeneration: the comparison of age-related macular degeneration treatments trials. Ophthalmology 2016; 123: 1751-1761
• 2 Nixon DR, Flinn NA. Evaluation of contrast sensitivity and other visual function outcomes in neovascular age-related macular degeneration patients after treatment switch to aflibercept from ranibizumab. Clin Ophthalmol 2017; 11: 715-721
• 3 Mantel I, Gianniou C, Dirani A. Conversion to aflibercept therapy versus continuing with ranibizumab therapy for neovascular age-related macular degeneration dependent on monthly ranibizumab treatment. Retina 2016; 36: 53-58
• 4 Chatziralli I, Nicholson L, Vrizidou E. et al. Predictors of outcome in patients with neovascular age-related macular degeneration switched from ranibizumab to 8-weekly aflibercept. Ophthalmology 2016; 123: 1762-1770
• 5 Holz FG, Tadayoni R, Beatty S. et al. Key drivers of visual acuity gains in neovascular age-related macular degeneration in real life: findings from the AURA study. Br J Ophthalmol 2016; 100: 1623-1628
• 6 Sachs HG, Wilke RGH. [Anti VEGF therapy under real-life conditions: adherance determines long term outcome in neovascular AMD]. Klin Monatsbl Augenheilkd 2016; 233: 958-964
• 7 Finger RP, Wickremasinghe SS, Baird PN. et al. Predictors of anti-VEGF treatment response in neovascular age-related macular degeneration. Surv Ophthalmol 2014; 59: 1-18
• 8 Vogel RN, Davis DB, Kimura BH. et al. Neovascular age-related macular degeneration with advanced visual loss treated with anti-vascular endothelial growth factor therapy. Retina 2017; 37: 257-264
• 9 Heussen FM, Shao Q, Ouyang Y. et al. Clinical outcomes after switching treatment from intravitreal ranibizumab to aflibercept in neovascular age-related macular degeneration. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2014; 252: 909-915
• 10 de Massougnes S, Dirani A, Ambresin A. et al. Pigment epithelial detachment response to aflibercept in neovascular age-related macular degeneration refractory to ranibizumab: Time course and drug effects. Retina 2016; 36: 881-888
• 11 Barthelmes D, Campain A, Nguyen P. et al. Effects of switching from ranibizumab to aflibercept in eyes with exudative age-related macular degeneration. Br J Ophthalmol 2016; 100: 1640-1645
• 12 Wecker T, Ehlken C, Bühler A. et al. Five-year visual acuity outcomes and injection patterns in patients with pro-re-nata treatments for AMD, DME, RVO and myopic CNV. Br J Ophthalmol 2017; 101: 353-359 doi:10.1136/bjophthalmol-2016-308668
• 13 Aldrich J. Correlations genuine and spurious in Pearson and Yule. Stat Sci 1995; 10: 364-376
• 14 Lawlor DA, Davey Smith G, Ebrahim S. Commentary: the hormone replacement-coronary heart disease conundrum: is this the death of observational epidemiology?. Int J Epidemiol 2004; 33: 464-467
• 15 Fahrmeir L, Künstler R, Pigeot I, Tutz G. Statistik: Der Weg zur Datenanalyse. Berlin, Heidelberg: Springer Spektrum; 2016: 594
• 16 Jolliffe IT. Principal Component Analysis and Factor Analysis. In: Principal Component Analysis. Springer Series in Statistics. New York, NY: Springer; 1986
• 17 Ester M, Sander J. Knowledge Discovery in Databases: Techniken und Anwendungen. Berlin, Heidelberg: Springer; 2013: 282
• 18 Kruse R, Borgelt C, Braune C, Klawonn F, Moewers C, Steinbrecher M. Computational Intelligence: Eine methodische Einführung in Künstliche Neuronale Netze, Evolutionäre Algorithmen, Fuzzy-Systeme und Bayes-Netze. Wiesbaden: Springer; 2015: 515