Therapie höhergradiger Gliome mit dem onkolytischen Stamm MTH-68/H des Newcastle-Disease-Virus in der pädiatrischen Onkologie

Zusammenfassung

Zu den in der pädiatrischen Onkologie wesentlichen höhergradigen gliomatösen Tumoren zählen das anaplastische Astrozytom, das maligne Hirnstammgliom sowie das Glioblastom. Trotz derzeitiger multimodaler Therapie, bestehend aus Tumorresektion, Bestrahlung und zytostatischer Therapie, ist die Prognose der betroffenen Kinder schlecht. Die Entwicklung alternativer Therapiekonzepte zur Behandlung von Kindern mit höhergradigen Gliomen ist somit gegenwärtiger Gegenstand klinisch onkologischer Forschung.

Ein möglicher neuartiger Therapieansatz für höhergradige gliomatöse Tumoren besteht in der Anwendung viraler Gen-Therapien. Eine spezielle Form einer solchen Virus-basierenden Therapie ist die Verwendung tumorspezifischer, zum Teil nicht humanpathogener Viren, die sich in der Wirtszelle zunächst replizieren und diese danach zerstören. Zu diesen Viren gehören das VSV (Vesicular stomatitis virus) und das NDV (Newcastle-Disease-Virus). Ein spezieller Virusstamm des NDV, MTH-68/H, wurde bereits zur Therapie bei Patienten mit therapierefraktären Glioblastomen eingesetzt.

Der vorliegende Artikel soll eine Übersicht über bisherige therapeutische Ansätze des MTH-68/H bei malignen Gliomen geben und als Einschätzung des derzeitigen Stellenwertes einer viralen onkolytischen Therapie dienen.

Summary

Anaplastic astrocytomas, malignant gliomas of the brainstem and glioblastomas are the most common high grade gliomas in pediatric oncology. Inspite of multimodal therapy including surgery, irradiation and cytotoxic therapy, the prognosis concerning overall survival of the patients is poor. Due to the unsatisfactory results of the standard therapy of pediatric high grade gliomas there is an ongoing search for additional therapeutic strategies. A new possibility in the treatment of pediatric high grade gliomas is a virus-based gene therapy-strategy. A special form is the employement of viruses which replicate in and lyse their host cells. Members of these viruses are the vesicular stomatitis virus (VSV) and the Newcastle disease virus (NDV). One strain of NDV, the MTH-68/H was tested in clinical trials in patients with refractory high grade gliomas. This paper will critically review the clinical studies with MTH68/H in malignant gliomas in children.

Schlüsselwörter

Gliom-Therapie - onkolytische Viren

Keywords

Glioma therapy - oncolytic viruses

• Literatur

• 1 Apostolidis L, Schirrmacher V, Fournier P. Host mediated anti-tumor effect of oncolytic Newcastle disease virus after locoregional application. Int J Oncol 2007; 31 (05) 1009-1019.
• 2 Balachandran S, Barber GN. PKR in innate immunity, cancer, and viral oncolysis. Methods Mol Biol 2007; 383: 277-301.
• 3 Csatary LK. Viruses in the treatment of cancer. Lancet 19719 2 7728 7728.
• 4 Csatary LK, Eckhardt S, Bukosza I. et al. Attenuated veterinary virus vaccine for the treatment of cancer. Cancer Detect Prev 1993; 17 (06) 619-627.
• 5 Csatary LK, Moss RW, Beuth J. et al. Beneficial treatment of patients with advanced cancer using a Newcastle disease virus vaccine (MTH-68/H). Anticancer Res 1999; 19 1B 635-638.
• 6 Csatary LK, Bakács T. Use of Newcastle disease virus vaccine (MTH-68/H) in a patient with high-grade glioblastoma. JAMA 1999; 281 (17) 1588-1589.
• 7 Csatary LK, Gosztonyi G, Szeberenyi J. et al. MTH-68/H oncolytic viral treatment in human highgrade gliomas. J Neurooncol 2004; 67 1-2 83-93.
• 8 Fábián Z, Csatary CM, Szeberényi J, Csatary LK. p53-independent endoplasmic reticulum stress-mediated cytotoxicity of a Newcastle disease virus strain in tumor cell lines. J Virol 2007; 81 (06) 2817-2830.
• 9 Flotte TR, Ng P, Dylla DE. et al. Viral vector-mediated and cell-based therapies for treatment of cystic fibrosis. Mol Ther 2007; 15 (02) 229-241.
• 10 Hacein-Bey-Abina S, Le Deist F, Carlier F. et al. Sustained correction of X-linked severe combined immunodeficiency by ex vivo gene therapy. N Engl J Med 2002; 346 (16) 1185-1193.
• 11 Hrabák A, Csuka I, Bajor T, Csatáry LK. The cytotoxic anti-tumor effect of MTH-68/H, a live attenuated Newcastle disease virus is mediated by the induction of nitric oxide synthesis in rat peritoneal macrophages in vitro. Cancer Lett 2006; 231 (02) 279-289.
• 12 Kramm CM, Wagner S, Van Gool S. et al. Improved survival after gross total resection of malignant gliomas in pediatric patients from the HIT-GBM studies. Anticancer Res 2006; 26: 3773-3779.
• 13 Muster T, Rajtarova J, Sachet M. et al. Interferon resistance promotes oncolysis by influenza virus NS1-deletion mutants. Int J Cancer 2004; 20 110 (01) 15-21.
• 14 Norbut AM, Mendelow H. Primary glioblastoma multiforme of the pineal region with leptomeningeal metastases: a case report. Cancer 1981; 47 (03) 592-596.
• 15 Noser JA, Mael AA, Sakuma R. et al. The RAS/ Raf1/MEK/ERK signaling pathway facilitates VSVmediated oncolysis: implication for the defective interferon response in cancer cells. Mol Ther 2007; 15 (08) 1531-1536.
• 16 Quenneville SP, Chapdelaine P, Skuk D. et al. Autologous transplantation of muscle precursor cells modified with a lentivirus for muscular dystrophy: human cells and primate models. Mol Ther 2007; 15 (02) 431-438.
• 17 Szeberényi J, Fábián Z, Töröcsik B. et al. Newcastle disease virus-induced apoptosis in PC12 pheochromocytoma cells. Am J Ther 2003; 10 (04) 282-288.
• 18 Wagner S, Csatary CM, Gosztonyi G. et al. Combined treatment of pediatric high-grade glioma with the oncolytic viral strain MTH-68/H and oral valproic acid. APMIS 2006; 114 (10) 731-743.
• 19 Wheelock EF, Dingle JH. Observations on the repeated administration of viruses to a patient with acute leukemia. A preliminary report. N Engl J Med 1964; 271 (13) 645-651.
• 20 Young LS, Searle PF, Onion D, Mautner V. Viral gene therapy strategies: from basic science to clinical application. J Pathol 2006; 208: 299-318.