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DOI: 10.1055/s-0037-1616971
A novel missense mutation in the FGB gene (p.Gly302Arg) leading to afibrinogenemia
Predicted structure and function consequencesEine neue Afibrinogenämie verursachende Missense-Mutation des FGB-Gens (p.Gly302Arg)Vorhersage der Konsequenzen für Struktur und FunktionPublication History
received:
17 March 2016
accepted in revised form:
20 July 2016
Publication Date:
30 December 2017 (online)
Summary
Afibrinogenemia represents the rarest form of fibrinogen deficiency. Causative missense mutations occur rarely and may improve the understanding of fibrinogen structure and function. Patients and methods: The propositus was a 26-year-old Argentinian with afibrinogenemia. FGA, FGB and FGG exons and flanking regions were screened by sequencing and the mutant protein was analyzed in silico. Results: A novel missense mutation in the FGB gene (Bbeta Gly272Arg, p.Gly302Arg) was identified. In silico analysis revealed its location in a highly conserved region, which preserves the core fold of the C-terminal beta-chain and is important for proper secretion. A substitution by a positively charged large Arg residue in this area would most likely disturb the core fold by additional interactions with adjacent residues (p.Asp291, p.Asp297, p.Asp311), or by forming of non-native interactions with other proteins, thereby hindering the action of molecular chaperones. Both alternatives would disturb the regular secretion of the beta-chain. Conclusions: The novel mis-sense mutation in the FGB gene causes afibrinogenemia most probably by affecting the secretion of the fibrinogen beta-chain.
Zusammenfassung
Afibrinogenämie ist die seltenste Form des angeborenen Fibrinogenmangels. Die seltenen ursächlichen Missense-Mutationen können unser Verständnis von Struktur und Funktions des Fibrinogens erweitern. Patienten und Methoden: Propositus war ein 26-jähriger Argentinier mit Afibrinogenämie. Die Exons der Gene FGA, FGB, FGG und flankierende Regionen wurden sequenziert und das mutierte Protein kristallographisch analysiert. Ergebnisse: Eine bisher unbekannte Missense-Mutation im FGB-Gen (Bbeta Gly272Arg, p.Gly302Arg) wurde nachgewiesen und durch kristallographische Analyse ihre Lokalisation in einer hochkonservierten Region identifiziert. Diese schützt die zentrale Faltung der C-terminalen beta-Kette und ist für deren Sekretion wichtig. Ein Austausch mit einem stark positiv geladenen Arginin-Rest würde hier wahrscheinlich die zentrale Faltung durch Wechselwirkung mit benachbarten Resten (p.Asp291, p.Asp297, p.Asp311) oder Behinderung von Chaperonen stören. In beiden Fällen wäre die normale Sekretion der beta-Kette gestört. Schlussfolgerung: Die bisher unbekannte Missense-Mutation im FGB-Gen verursacht Afibrino genämie, höchstwahrscheinlich durch Störung der Sekretion der beta-Kette.
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