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DOI: 10.1055/s-0031-1299886
Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Comparative Study of Zofenopril and Enalapril in Healthy Volunteers
Publication History
Publication Date:
26 December 2011 (online)
Summary
Zofenopril calcium (CAS 81938-43-4) is a new angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor, which in addition to the typical activity of the class, proved to possess a specific cardioprotective effect due also to the presence of the sulfhydryl group. In this trial zofenopril calcium and enalapril maleate (CAS 76095-16-4) were given to 20 healthy volunteers of both sexes in repeated dose regiment at two dose levels: 30 mg and 60 mg zofenopril calcium and 10 mg and 20 mg enalapril maleate. The study was conducted according to a two-period, two-sequence, crossover design, with washout. ACE activity in serum and zofenopril, zofenoprilat, enalapril and enalaprilat plasma concentrations were determined during and on the last day of the two study periods. Both zofenopril and enalapril were extensively converted through hydrolysis to their active metabolites zofenoprilat and enalaprilat, respectively. Zofenopril exhibited a complete and a more rapid hydrolysis rate compared to enalapril, which is reflected by the higher metabolite to parent drug ratio of Cmax and AUCss,t showed by this compound. Even though only two dose levels were investigated in this trial, the pharmacokinetics of both drugs seem to be linear. In line with previous trials, both compounds at both dose levels investigated produced complete or almost complete inhibition of ACE activity in serum, for a period lasting 6–8 h after administration, the inhibition being still relevant 24 h thereafter. The tolerability of the two drugs at both dose levels proved to be very good as demonstrated by subjective and objective symptoms, by the absence of relevant adverse events, and by laboratory biochemical parameters and vital signs evaluated before and after the trial. Blood pressure showed a fairly decreasing trend with both the drugs, systolic and diastolic blood pressure values being however within normal range in all the subjects. In no case symptoms of hypotension were experienced.
In conclusion, zofenopril calcium and enalapril maleate show very good tolerability and appear to exert similar activity on serum ACE. The main difference in the pharmacokinetics of the two compounds is the conversion from pro-drug to the active metabolite which is faster with zofenopril.
Zusammenfassung
Vergleichende Studie zur Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Zofenopril und Enalapril bei gesunden Probanden
Zofenopril-Kalzium (CAS 81938-43-4) ist ein neuer Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Inhibitor, der neben der für diese Klasse typischen Aktivität eine spezifische kardioprotektive Wirkung besitzt, die auf die Anwesenheit der Sulfhydryl-Gruppe zurückzuführen ist. In der vorliegenden Studie erhielten 20 gesunde männliche und weibliche Probanden Zofenopril-Kalzium sowie Enalapril-Maleat (CAS 76095-16-4) mehrfach in zwei Dosierungen verabreicht: 30 und 60 mg Zofenopril-Kalzium sowie 10 und 20 mg Enalapril-Maleat. Die Studie wurde nach einem „Two-period Two-sequence Crossover”-Design mit einer Auswaschperiode durchgeführt. Die ACE-Aktivität im Serum sowie die Plasmakonzentrationen von Zofenopril, Zofenoprilat, Enalapril und Enalaprilat wurden während der beiden Studienabschnitte sowie am letzten Studientag bestimmt. Sowohl Zofenopril als auch Enalapril wurden durch Hydrolyse weitgehend in ihre aktiven Metaboliten Zofenoprilat bzw. Enalaprilat umgewandelt. Bei Zofenopril erfolgte die Hydrolyse vollständig und schneller als bei Enalapril, was an dem höheren Metabolit/Muttersubstanz-Verhältniswert von Cmax und AUCss,τ abzulesen war. Wie in früheren Studien zeigten beide Substanzen in beiden Dosierungen über einen Zeitraum von 6–8 h nach Verabreichung eine vollständige Hemmung der ACE-Serumaktivität, wobei die Hemmwirkung nach 24 h immer noch im relevanten Bereich war. Die Verträglichkeit der beiden Substanzen in den beiden Dosierungen war sehr gut hinsichtlich subjektiver und objektiver Symptome, dem Fehlen relevanter unerwünschter Ereignisse sowie in bezug auf biochemische Laborparameter und nach der Studie erhobener Vitalparameter. Der Blutdruck zeigte bei beiden Substanzen eine abnehmende Tendenz, wobei jedoch bei allen Probanden die systolischen und diastolischen Werte im normalen Bereich blieben.
Es ist daher anzunehmen, daß Zofenopril-Kalzium und Enalapril-Maleat sehr gut verträglich sind und vergleichbare Wirkungen auf das Serum-ACE ausüben. Der wesentliche Unterschied in der Pharmakokinetik der beiden Substanzen besteht in der Umwandlung vom Prodrug zum aktiven Metaboliten, die bei Zofenopril rascher abläuft.