Klinische und klinisch-experimentelle Untersuchungen mit einer neuen blutdrucksenkenden Substanz: Dichlorphenylaminoimidazolin

Zusammenfassung

Bei 51 Hochdruckkranken und 18 gesunden normotonen Versuchspersonen wurden mit Dichlorphenylaminoimidazolin (DCAI) klinisch-therapeutische und experimentelle Untersuchungen vorgenommen. DCAI besitzt eine antihypertensive Wirkung bei primärer und sekundärer Hypertonie benigner und maligner Verlaufsform. Sie entspricht in ihrer Stärke etwa derjenigen von α-Methyldopa. Die therapeutisch verwendeten Tagesdosen lagen zwischen 0,225 und 1,35 mg, verabreicht in drei bis vier Einzelgaben per os. Parenteral wurden Einzeldosen von 0,15—0,30 mg intravenös gegeben. Die antihypertensive Wirkung setzt bei intravenöser Gabe sofort, bei oraler Gabe nach 20—30 Minuten ein. Die Wirkungsdauer von Einzeldosen von 0,15—0,30 mg beträgt drei bis sechs Stunden; sie verlängert sich mit Steigerung der Dosis. Der blutdrucksenkende Effekt wird durch Saluretika verstärkt. Die Kombination von DCAI mit Reserpin, α-Methyldopa, Guanethidin und Cyclazenin wurde vertragen. Die Herzfrequenz sank in therapeutischer Dosierung oft geringfügig ab. Das Elektrokardiogramm wurde nicht beeinflußt. Häufigste Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit (42 Fälle) und Sedation (41 Fälle). Die Sedation war meist nicht störend und verringerte sich häufig im Verlauf der Behandlung, muß aber bei ambulanter Therapie beachtet werden. Bei vier Patienten mit Niereninsuffizienz traten juckende Exantheme auf, die nach Absetzen von DCAI verschwanden. Weitere Nebenwirkungen waren Frösteln und Piloarrektion sowie in einem Fall Parotisschmerz. Der Stehdruck wird durch DCAI nicht nennenswert stärker beeinflußt als der Liegedruck. Dementsprechend kamen orthostatisch bedingte Beschwerden nur in fünf Fällen vor. Toxische Wirkungen auf blutbildendes System, Leber und Niere und eine Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels wurden nicht beobachtet. Die Clearances der PAH und des Inulins, bei sieben Hypertonikern vor und während der Behandlung mit DCAI bestimmt, änderten sich nicht signifikant. Die Durchblutung der Haut und der Extremitätenmuskulatur wurde bei 18 gesunden normotonen Versuchspersonen nach intravenöser Gabe von 0,15 mg DCAI mit dem Wärmeleitmesser bzw. der Wärmeleitsonde nach Hensel gemessen. Die Hautdurchblutung fiel auf 55—60% der Ruhedurchblutung ab, während die Durchblutung der Muskulatur gleich blieb oder höchstens vorübergehend leicht zunahm. Diese Veränderungen waren unabhängig von gleichzeitigen Änderungen des Blutdrucks. DCAI unterscheidet sich im pharmakologischen Wirkungsbild wie auch bei klinisch-therapeutischer Anwendung von allen gebräuchlichen Antihypertensiva. Die meist befriedigende Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie das bisherige Fehlen toxischer Effekte rechtfertigen eine weitere klinische Prüfung.

Summary

Clinical and experimental studies were made in 51 hypertensive patients and in 18 normal persons with dichlorophenyl-amino-imidazoline (DCAI), a new antihypertensive drug. DCAI exerts its blood pressure reducing effects in primary and secondary, benign or malignant hypertension. Its potency is about the same as that of methyl-dopa. The total daily intake varied between 225 to 1,350 γ divided into 3—4 doses taken by mouth. If given intravenously the doses were 150—300 γ. Intravenous administration caused prompt fall of blood pressure whereas after oral administration the hypotensive reaction did not set in until 20—30 minutes later. The reduction of blood pressure lasted for 3—6 hours with doses of 150—300 γ, and longer if larger doses were given. The hypotensive effects of DCAI were potentiated by addition of drugs which promoted renal salt excretion. The combination of DCAI and reserpine, methyl-dopa, guanethidine or cyclopenthiazide was well tolerated. Therapeutic doses of the drug tended to cause some slight slowing of the heart rate but did not affect the electrocardiographs pattern. The most common side-effects were dryness of the mouth (42 cases) and sedation (41 cases). Although the sedative action was not very marked and generally disappeared in the course of treatment, it should be borne in mind in the treatment of out-patients. Four patients with renal insufficiency developed an itching exanthema which subsided on withdrawal of the drug. Other side-effects were shivering and pilo-erection and, in one case, pain in the region of the parotid gland. DCAI affected orthostatic blood pressure remarkably little, except in five cases, and it had no adverse effects on the haematopoietic system, liver or kidney, or on carbohydrate metabolism. Clearance of para-aminohippuric acid and of inulin — determined before and during DCAI therapy — was not significantly altered. Circulation through the skin and the muscles of the extremities was studied by means of the thermocouple (Hensel's technique) in 18 normal persons. After administration of 150 γ of DCAI circulation in the skin fell to half its original value while circulation in the muscles remained unchanged or showed a slight transient increase. These changes were independent of concurrent alterations in blood pressure. DCAI differs in its pharmacological, clinical and therapeutic aspects from all other anti-hypertensive agents in common use. The therapeutic efficacy and absence of toxicity and undesirable side-effects justify further clinical trials of the drug.

Resumen

Exploraciones clínicas y clínico-experimentales sobre una nueva substancia hipotensora: Diclorofenil-amino-imidazol

En 51 enfermos afectos de hipertonía y en 18 personas sanas normotónicas, se realizaron exploraciones clínicoterapéuticas y experimentales con diclorofenil-amino-imidazol (DCAI). DCAI ejerce una acción antihipertensiva en hipertensiones primarias y secundarias de forma maligna o benigna. Corresponde su acción, aproximadamente, a la de la metil-DOPA. Las dosis diarias aplicadas oscilan entre las 225 y 1350 γ, administradas en 3 ó 4 tomas por vía oral. Parenteralmente se administraron dosis únicas de 150 a 300 gammas en aplicación intravenosa. La acción antihipertensiva se obtiene inmediatamente por vía intravenosa, mientras que por vía oral se manifiesta después de 20 a 30 minutos. La duración de las dosis únicas de 150 a 300 γ se extiende durante 3 a 6 horas, prolongándose con el aumento de las dosis. El efecto hipotensor se refuerza por la administración de saluréticos. DCAI admite la combinación con reserpina, metil-DOPA, guanetidina y “cyclazenin”. La frecuencia del pulso baja a menudo insignificantemente con la dosis terapéutica, y el electrocardiograma no se vé influido. Las reacciones más frecuentes fueron sequedad de boca en 42 casos y somnolencia en 41 casos. La somnolencia no fué molesta en la mayoría de los casos y desapareció frecuentemente a lo largo del tratamiento; sin embargo, debe ser tenida en cuenta en los casos de terapéutica ambulatoria. En cuatro enfermos con insuficiencia renal se presentaron exantemas pruriginosos, que desaparecieron al suprimir la droga. Otras complicaciones fueron escalofríos y erección del pelo, así como en un caso dolores parotídeos. La tensión arterial en bipedestación es, sorprendentemente, poco influenciada por el DCAI, de ahí que se presentaran molestias de tipo ortostático sólo en cinco casos. No se observaron reacciones tóxicas en el sistema hemopoyético, hígado y riñones, ni una influencia sobre el metabolismo hidrocarbonado. Se determinó el aclaramiento del ácido para-amino-hipúrico y de la inulina en 7 pacientes antes del tratamiento y durante él, no alterándose los valores de forma significativa. La irrigación de la piel y de la musculatura de las extremidades inferiores fue medida en 18 personas sanas normotonas después de la administración intravenosa de 150 gammas de DCAI. Las mediciones se realizaron con el medidor de conductividad térmica o con la sonda de Hensel. La irrigación de la piel baja en un 50% en relación a la de reposo, mientras que la irrigación de la musculatura permanece o todo lo más se eleva transitoriamente. Estos cambios se producían independientemente de los registrados en las cifras tensionales. DCAI se diferencia, tanto en su acción farmacológica como en su modo de administración clínico-terapéutica, de todos los antihipertensores empleados. La buena actividad terapéutica y la tolerancia, así como la falta de efectos tóxicos hasta el momento, garantizan una más amplia prueba clínica del preparado.