Catalepsy, Sedation and Hypothermia Induced by Alpha-Methyl-p-Tyrosine in the Rat. An Ideal Tool for Screening of Drugs Active on Central Catecholaminergic Receptors^**)

Summary

AMT (alpha-methyl-p-tyrosine), injected at 250 mg/kg, ip, at 0 and 3 h in rats, induced a state of reduced exploratory activity and catalepsy, which appeared first at 5–6 h, reached its peak at 10–12 h and was gradually obscured by supervening signs of toxicity of the drug. Aphagia, adipsia and hypothermia accompanied sedation and catalepsy. The behavioral phenomena followed the same temporal pattern as the decrease of concentration of both dopamine and noradrenaline in the whole brain.

Catalepsy and decreased exploratory activity were not consequence of the toxicity of AMT; catalepsy was due to the block of synthesis of dopamine in the CNS, whereas reduced exploratory activity was correlated with that of both central CAs. Adipsia and aphagia could also be related to the central effects of AMT on catecholaminergic neurons.

In contrast, hypothermia appeared to depend mainly on the inhibition of synthesis of both catecholamines in the periphery and of dopamine centrally.

Postural tremor or rigidity were never seen after either AMT or FLA-63.

The fact that catalepsy and sedation appeared only 5–6 h after AMT indicates that spontaneous behavior is not dependent on “newly synthesized” catecholamines, but rather on the total concentration of these compounds in the brain; this concentration must be decreased below a certain critical level before changes of spontaneous behavior set in.

^*) Present address: Max-Planck-Institut für Psychiatrie, Kraepelinstraße, München, W. Germany.

^**) Part of the material of this paper was presented at the VIII CINP Congress, Symposium on Striatum and Neuroleptics, Copenhagen, August 1972.

Zusammenfassung

250 mg/kg α-Methyl-p-Tyrosin (AMT) verursachten bei Ratten nach zweimaliger i.p. Injektion im Abstand von 3 Stunden Katalepsie und verringertes Orientierungsverhalten. Die Katalepsie trat 5–6 Studen nach Applikation der ersten Dosis in Erscheinung und erreichte 10–12 Stunden danach ihr Maximum, wurde jedoch dann durch hinzukommende toxische Wirkungen von AMT teilweise überlagert. Zusammen mit Sedation und Katalepsie traten auch Aphagie, Adipsie und Hypothermie auf. Die Verhaltensveränderungen standen in enger zeitlicher Beziehung zur Abnahme der Dopamin- und Noradrenalinkonzentration im Gesamthirn.

Katalepsie und verringertes Orientierungsverhalten stehen nicht mit den toxischen Wirkungen von AMT in Beziehung; die Katalepsie war auf die Blockierung der Dopaminsynthese im ZNS, das verringerte Orientierungsverhalten dagegen auf die Blockierung der Synthese beider Catecholamine zurückzuführen. Auch Adipsie und Aphagie dürften mit Wirkungen von AMT auf zentrale catecholaminerge Systeme in Beziehung stehen.

Dagegen schien die Hypothermie hauptsächlich durch die Synthesehemmung der beiden Catecholamine in der Peripherie und des Dopamins im ZNS bedingt zu sein. Ruhetremor oder Rigor wurden weder nach AMT noch nach dem Dopamin-ß-Hydroxylaseblocker FLA-63 beobachtet.

Die Tatsache, daß Katalepsie und Sedierung erst 5–6 Stunden nach Gabe von AMT auftraten, (Weist darauf hin, daß diese nicht von neu synthetisierten Catecholaminen, sondern eher von ihrer Gesamtkonzentration im Gehirn abhängt, offenbar muß diese Konzentration unter einen bestimmten Wert fallen, bevor das Spontanverhalten verändert wird.