Was ist neu in der Diagnostik und Therapie der Hämoglobinopathien?

Was ist neu?

Therapie der Thalassämien 1. Schwere α-Thalassämie: Der intrauterine Beginn einer postnatal fortgeführten Transfusionstherapie (Alternative: postnatale allo-SZT) ermöglicht das Überleben mit Hb-Bart’s-Hydrops-fetalis-Syndrom. Einschränkend ist festzustellen, dass erhebliche Risiken sowohl für kindliche Fehlbildungen (skelettal, urogenital) als auch für maternale Komplikationen (z. B. Eklampsie) bestehen. 2. Gentherapie bei β-Thalassämie: Klinische Studien belegen den potenziellen Nutzen einer Gentherapie mit einem lentiviralen Vektor bei β-Thalassaemia major. Besonders erfolgreich ist die Therapie bisher bei mindestens einer β⁺-Mutation. Für den Erfolg der Gentherapie ist eine myeloablative Konditionierung erforderlich, die bisher mit Busulfan vorgenommen wird und das Nebenwirkungsprofil dominiert. 3. Medikamentöse Therapie bei β-Thalassämie: Die Medikamente Luspatercept und Sotatercept steigern die Effektivität der Erythropoese bei β-Thalassämie, mit dem Ergebnis einer wesentlichen Reduktion des Transfusionsbedarfs bei regelmäßig transfundierten Patienten sowie mit einem deutlichen Hämoglobinanstieg bei Thalassaemia intermedia. Mittelbar erfolgt damit auch eine Reduktion der Eisenüberladung.

Therapie der Sichelzellkrankheit Kurzfristig sind die Zulassungen folgender Substanzen zu erwarten:

• L-Glutamin: reduziert oxidativen Stress und die Frequenz vasookklusiver Krisen,

• SEG101: ein P-Selektin-Inhibitor; P-Selektine sind wesentlich an der Initiation vasookklusiver Krisen beteiligt und

• lentiviraler Vektor zur additiven Gentherapie.

Zudem ist davon auszugehen, dass insbesondere die SZT von einem haploidenten Spender in naher Zukunft für wesentlich mehr Patienten eine gute Therapieoption sein wird.

Abstract

Improvement of care for thalassemia during previous decades focussed on the development of new diagnostic and treatment modalities concerning secondary hemochromatosis resulting from symptomatic treatment with regular transfusion. In addition, hematopoetic stem transplantation as the so far only curative approach had been developed and constantly improved. New approaches for the treatment of thalassemias already entering clinical practice include e. g. additive gene therapy and medical treatment with new drugs like luspatercept. For sickle cell disease, a variety of treatment approaches either to correct the genetic change by gene therapy, to affect the underlying mechanism of sickling e. g. by R-state- stabilising agents, or later the pathophysiology of vaso-occlusive complications e. g. by inhibiting selectins are currently thoroughly investigated and some of them will probably get approval very soon.

Schlüsselwörter

Thalassämie - Sichelzellkrankheit - Eisenüberladung - Gentherapie - Stammzelltransplantation - Luspatercept

Key words

Thalassemia - sickle cell disease - iron overload - gene therapy - stem cell transplantation - Luspatercept

• Literatur

• 1 Taher AT, Weatherall DJ, Cappellini MD. Thalassaemia. Lancet 2018; 391: 155-167 . doi:10.1016/S0140-6736(17)31822-6
• 2 King AJ, Higgs DR. Potential new approaches to the management of the Hb Bart’s hydrops fetalis syndrome: the most severe form of alpha-thalassemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2018; 2018: 353-360 . doi:10.1182/asheducation-2018.1.353
• 3 Cario H, Kohne E. AWMF-S1-Leitlinie: Thalassämie. Im Internet: https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/025-017.html , Zugegriffen: 01.05.2019
• 4 Cario H, Eber S, Kohne E. et al. Onkopedia-Leitlinie: Beta-Thalassämie. Im Internet: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/beta-thalassaemie/@@view/html/index.html , Zugegriffen: 01.05.2019
• 5 Taher AT, Musallam KM, Cappellini MD. et al. Optimal management of beta thalassaemia intermedia. Br J Haematol 2011; 152: 512-523 . doi:10.1111/j.1365-2141.2010.08486.x
• 6 Ware RE, de Montalembert M, Tshilolo L. et al. Sickle cell disease. Lancet 2017; 390: 311-323 . doi:10.1016/S0140-6736(17)30193-9
• 7 Songdej D, Babbs C, Higgs DR. et al. An international registry of survivors with Hb Bart’s hydrops fetalis syndrome. Blood 2017; 129: 1251-1259 . doi:10.1182/blood-2016-08-697110
• 8 Thompson AA, Walters MC, Kwiatkowski J. et al. Gene Therapy in Patients with Transfusion-Dependent beta-Thalassemia. N Engl J Med 2018; 378: 1479-1493 . doi:10.1056/NEJMoa1705342
• 9 Piga A, Perrotta S, Gamberini MR. et al. Luspatercept improves hemoglobin levels and blood transfusion requirements in a study of patients with beta-thalassemia. Blood 2019; 133: 1279-1289 . doi:10.1182/blood-2018-10-879247
• 10 Cappellini MD, Porter J, Origa R. et al. Sotatercept, a novel transforming growth factor beta ligand trap, improves anemia in beta-thalassemia: a phase II, open-label, dose-finding study. Haematologica 2019; 104: 477-484 . doi:10.3324/haematol.2018.198887
• 11 Paikari A, Sheehan VA. Fetal haemoglobin induction in sickle cell disease. Br J Haematol 2018; 180: 189-200 . doi:10.1111/bjh.15021
• 12 Niihara Y, Miller ST, Kanter J. et al. A Phase 3 Trial of l-Glutamine in Sickle Cell Disease. N Engl J Med 2018; 379: 226-235 . doi:10.1056/NEJMoa1715971
• 13 Ataga KI, Kutlar A, Kanter J. et al. Crizanlizumab for the Prevention of Pain Crises in Sickle Cell Disease. N Engl J Med 2017; 376: 429-439 . doi:10.1056/NEJMoa1611770
• 14 Telen MJ, Wun T, McCavit TL. et al. Randomized phase 2 study of GMI-1070 in SCD: reduction in time to resolution of vaso-occlusive events and decreased opioid use. Blood 2015; 125: 2656-2664 . doi:10.1182/blood-2014-06-583351
• 15 Oder E, Safo MK, Abdulmalik O. et al. New developments in anti-sickling agents: can drugs directly prevent the polymerization of sickle haemoglobin in vivo?. Br J Haematol 2016; 175: 24-30 . doi:10.1111/bjh.14264