Inhibitor development and management in three non-severe haemophilia A patients with T295A variant

Summary

Missense mutations are the most common F8 gene defects among the patients with nonsevere haemophilia A. This type of mutation is typically associated with low (5%) inhibitor risk. In the present retrospective study we analysed the clinical data of 16 haemophiliacs with the T295A missense mutation treated at Bonn Haemophilia Centre. In total, three patients developed inhibitors: two patients experienced low-titer and one high-titer inhibitors. Both patients with low titer inhibitors underwent successful ITI. The third patient, at the age of 81, developed initially low-titer inhibitors (3 BU/ml) after rFVIII therapy because of knee surgery. He experienced spontaneous multiple large skin haematomas and haemarthrosis. Immunosuppressive therapy was not applicable because of the infectious origin of discitis (Th₃-Th₄). Immunoadsorption was performed, but the inhibitor titer increased up to 42 BU/ ml nine weeks after termination. A successful treatment of discitis with antibiotics finally allowed a weekly therapy (four times) with rituximab (375 mg/m²). This resulted in a decrease of inhibitor titre to 0.7 BU/ml eight weeks after the fourth rituximab application. Patient had endogenous FVIII levels of 3–5%. Twelve months after rituximab therapy (after B cells recovery) he relapsed with low-titer inhibitors and therefore was treated with single rituximab dose (375 mg/m2) again. This resulted in his depletion of B cells, measurable endogenous FVIII levels and non measurable inhibitors. This study demonstrated T295A variant to be associated with significantly increased (3/16 patients, 17%) inhibitor development.

Zusammenfassung

Missense-Mutationen stellen die häufigsten F8-Gen-Defekte bei Patienten mit milder und moderater Hämophilie A dar. Diese Mutationen sind in der Regel mit einem niedrigen (5%) Risiko für die Entwicklung eines Inhibitors verbunden. In dieser retrospektiven Studie analysierten wir die klinischen Daten von 16 Patienten des Bonner Hämophilie-Zentrums mit der T295A-Variante. Insgesamt drei Patienten entwickelten Inhibitoren: zwei Patienten einen low titre, 1 Patient einen high titre Inhibitor (EDS > 250 vor Inhibitorentwicklung). Bei beiden Patienten mit niedrigtitrigen Inhibitoren wurde eine erfolgreiche ITT mit Inhibitor- Eradikation in weniger als 6 Monaten durchgeführt. Der dritte Patient hatte im Alter von 81 Jahren einen initial niedrigtitrigen Inhibitor (3 BU/ml) nach Behandlung mit rFVIII wegen einer Knie-Operation entwickelt. Er hatte eine spontane Blutung im operierten Knie und mehrere große Hämatome der Haut. Außerdem wurde eine Spondylodiscitis (Th₃-Th₄) diagnostiziert. Aufgrund des infektiösen Ursprunges der Discitis wurde von einer immunsuppressiven Therapie zur Inhibitor- Eradikation zunächst abgesehen. Es erfolgte eine Immunadsorption, bereits drei Wochen nach Therapie-Ende stieg der Inhibitor- Titer jedoch auf maximal 42 BU/ml an. Nach einer erfolgreichen antibiotischen Behandlung der Discitis war schließlich eine wöchentliche Therapie (4 ×) mit Rituximab (375 mg/m²) möglich, die zu einem Abfall des Inhibitor-Titers auf 0,7 BU / ml acht Wochen nach der vierten Rituximab-Gabe führte. Die eigene FVIII-Aktivität betrug 3–5%. Zwölf Monate nach Rituximab-Therapie kam es im Rahmen der B-Zell-Rekonstitution zu einem Rückfall. Der Patient wurde erneut mit Rituximab (1 × 375 mg/m²) behandelt. Dies führte zu einer B-Zellen-Depletion und messbarer endogener FVIII-Aktivität, der Inhibitor war nicht mehr nachweisbar. Schlussfolgerung: Die T295A-Variante scheint mit einem erhöhten (3/16 Patienten, 17%) Risiko für eine Inhibitorentwicklung verbunden zu sein. Bei dem 81-jährigen Patienten könnte durch die Knie-Operation und die anschließende infektiöse Discitis eine Inhibitorentwicklung ausgelöst worden sein.

Keywords

Factor VIII - haemophilia A - FVIII inhibitors - F8 gene - missense mutation

Schlüsselwörter

Faktor VIII - Hämophilie A - FVIII-Inhibitoren - F8-Gen - Missense-Mutation

^* contributed equally

• References

• 1 Jacquemin M, De Maeyer M, d’Oiron R. et al. Molecular mechanisms of mild and moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2003; 01: 456-463.
• 2 Franchini M, Favaloro EJ, Lippi G. Mild hemophilia A. J Thromb Haemost 2010; 08: 421-432.
• 3 d’Oiron R, Pipe SW, Jacquemin M. Mild/ moderate haemophilia A: new insights into molecular mechanisms and inhibitor development. Haemophilia 2008; 14: 138-146.
• 4 Hay CR, Ludlam CA, Colvin BT. et al. Factor VIII inhibitors in mild and moderate severity haemophilia A. UK Haemophilia Centre Directors Organisation. Thromb Haemost 1998; 79: 762-766.
• 5 Eckhardt CL, Menke LA, van Ommen CH. et al. Intensive peri-operative use of factor VIII and the Arg593 fi Cys mutation are risk factors for inhibitor development in mild/moderate hemophilia A. J Thromb Haemost 2009; 07: 930-937.
• 6 Sharathkumar A, Lillicrap D, Blanchette VS. et al. Intensive exposure to factor VIII is a risk factor for inhibitor development in mild hemophilia A. J Thromb Haemost 2003; 01: 1228-1236.
• 7 Ehrenforth S, Kreuz W, Scharrer I. et al. Incidence of development of factor VIII and factor IX inhibitors in haemophiliacs. Lancet 1992; 339: 594-598.
• 8 Sultan Y. Prevalence of inhibitors in a population of 3435 hemophilia patients in France. French Hemophilia Study Group. Thromb Haemost 1992; 67: 600-602.
• 9 Peerlinck K, Jacquemin MG, Arnout J. et al. Antifactor VIII antibody inhibiting allogeneic but not autologous factor VIII in patients with mild hemophilia A. Blood 1999; 93: 2267-2273.
• 10 Thompson AR, Murphy ME, Liu M. et al. Loss of tolerance to exogenous and endogenous factor VIII in a mild hemophilia A patient with an Arg593 to Cys mutation. Blood 1997; 90: 1902-1910.
• 11 Brackmann HH, Gormsen J. Masssive factor VIII infusion in hemophiliac with factor VIII inhibitor, high responder. Lancet 1977; 02: 933.
• 12 Brackmann HH. Induced immunotolerance in factor VIII inhibitor patients. Prog Clin Biol Res 1984; 150: 181-195.
• 13 Schwaab R, Pavlova A, Albert T. et al. Significance of F8 missense mutations with respect to inhibitor formation. Thromb Haemost 2013; 109: 464-470.
• 14 Verbruggen B, Novakova I, Wessels H. et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995; 73: 247-251.
• 15 Schwaab R, Oldenburg J. Schwaab et al. Characterization of mutations within the factor VIII gene of 73 unrelated mild and moderate haemophiliacs. Br J Haematol 1995; 91: 458-464.
• 16 Kempton CL, Allen G, Hord J. et al. Eradication of factor VIII inhibitors in patients with mild and moderate hemophilia A. Am J Hematol 2012; 87: 933-936.