S3-Leitlinie „Kolorektales Karzinom” – Aktualisierung 2008

Table of Contents

Im Auftrag der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Krebsgesellschaft (DKG) in Zusammenarbeit mit der:

• Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie (DGVC)

• Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO)

• Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP)

• Deutschen Gesellschaft für Radioonkologie (DEGRO)

• Chirurgischen Arbeitsgemeinschaft Onkologie (CAO-V)

• Deutschen Röntgengesellschaft (DRG)

• Deutschen Vereinte Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL)

• Deutschen Gesellschaft für Koloproktologie (DGK)

• Vereinigung für Stomaträger und für Menschen mit Darmkrebs (Deutsche ILCO)

• Deutschen Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung (DCCV)

• Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM)

• Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinischen Fachgesellschaften e. V. (AWMF)

mit Unterstützung der Deutschen Krebshilfe e. V.

Leitung: W. Schmiegel unter Mitarbeit von: A. Reinacher-Schick, C. Pox, I. Kopp

Einleitung

Hintergrund und Zweck der Leitlinienaktualisierung – Auswahl der Themenkomplexe

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist mit über 70 000 Neuerkrankungen und ca. 30 000 Todesfällen pro Jahr in Deutschland einer der häufigsten malignen Tumoren. Es entsteht fast immer über Adenome, die endoskopisch detektiert und abgetragen werden können, und ist somit für gezielte Vorsorgemaßnahmen sehr gut geeignet. Im Oktober 2002 wurde daher die Koloskopie in den Katalog der gesetzlichen Vorsorgeuntersuchungen in Deutschland aufgenommen. Die Inzidenz des KRK konnte durch diese Maßnahme bislang jedoch nur unzureichend gesenkt werden, was unter anderem auf die sehr zögerliche Beteiligung der Bevölkerung an den Vorsorgemaßnahmen zurückzuführen ist. Die Prognose ist entscheidend vom Stadium der Erkrankung bei Erstdiagnose abhängig, wobei die 5-Jahres-Überlebensraten im Stadium I und IIA 85 – 93 % betragen. Die Früherkennung von Karzinomen kann somit zur Senkung der Gesamtmortalität beitragen. Auch eine adjuvante Therapie nach kurativer Resektion beeinflusst die krebsbedingte Sterblichkeit des Kolonkarzinoms. Seit den 90er-Jahren gilt eine adjuvante Therapie als Standardbehandlung im UICC-Stadium III. Die aktuellen Empfehlungen beinhalten modernere Chemotherapieprotokolle sowie die Möglichkeit einer adjuvanten Therapie im Stadium II. Patienten mit Fernmetastasen eines KRKs weisen noch immer eine infauste Prognose mit Heilungsraten unter 10 % auf. Im Stadium IV konnte in den letzten Jahren durch die Einführung neuer Chemotherapeutika und zielgerichteter Substanzen u.a. die Anzahl kurativer Resektionen von Lebermetastasen erhöht und das mediane Überleben der Patienten verlängert werden. Dies ist sowohl auf eine Verbesserung der chirurgischen Techniken und Operationsstrategien als auch auf die Ergebnisse intensiver Studienaktivitäten im Bereich der internistischen Onkologie zurückzuführen.

1999 wurde erstmalig von der DGVS in Zusammenarbeit mit der Deutschen Krebsgesellschaft eine S 3-Leitlinie für das KRK erarbeitet, die flächendeckend eine standardisiert hochwertige Patientenversorgung auf dem Boden evidenzbasierter Medizin erreichen sollte [1]. Um die Empfehlungen auf dem neuesten Stand wissenschaftlicher Erkenntnis zu halten, wurde die Leitlinie 2004 in enger Zusammenarbeit mit der AWMF aktualisiert [2]. Zum Zeitpunkt dieser Aktualisierung 2004 war ein Update der Themenkomplexe V, VI, VII und VIII für das Jahr 2006 und ein Update der Themenkomplexe I, II, III und IV für das Jahr 2008 vorgesehen.

Aufgrund der raschen Fortschritte auf dem Gebiet der medikamentösen Tumortherapie (Themenkomplexe „[neo]adjuvante und palliative Therapie des KRKs”) und aufgrund neuer Erkenntnisse zur differenzierten Polypennachsorge und der Identifizierung serratierter Adenome als neue, mit einem erhöhten Karzinomrisiko einhergehende Entität (Themenkomplex „Endoskopie: Polypenmanagement”), wurde von diesem ursprünglichen Vorhaben abgewichen und zunächst eine Aktualisierung der Themenkomplexe IV, VI und VII durchgeführt. Die neuen Empfehlungen mit den zugehörigen Hintergrundtexten finden sich nachstehend den einzelnen Themenkomplexen zugeordnet. Diese aktualisierten Themenkomplexe stellen einen Auszug aus der Komplettversion der S 3-Leitlinie dar. Die Seitenzahlen sowie die Nummerierung der Literaturstellen sind in diesem vorliegenden Auszug vollständig beibehalten. Abstracts sind als solche gekennzeichnet (*).

Für die Verbesserung der Qualität der Patientenversorgung ist die flächendeckende Implementierung dieser modernen, evidenzbasierten Therapieempfehlungen entscheidend.

Trotz großer Resonanz konnte diese flächendeckende Implementierung in den letzten Jahren noch nicht erreicht werden. Eine wesentliche strukturelle Rahmenbedingung zur Implementierung und praktischen Umsetzung der S 3-Leitlinie sind die von der DKG zertifizierten Darmkrebszentren, deren Qualitätsanforderungen auf dem Boden der Empfehlungen der S 3-Leitlinie entwickelt wurden.

Die aktualisierte Leitlinie richtet sich vor allem an diejenigen, die in der Prävention und Therapie des KRKs im ambulanten und stationären Sektor tätig sind. Sie soll entsprechend der Definition einer Leitlinie Entscheidungshilfen geben, jedoch keine Richtlinie sein. Der behandelnde Arzt ist weiterhin verpflichtet, unter Würdigung der Gesamtsituation des Patienten und mit diesem gemeinsam die für die individuelle Situation angemessene Vorgehensweise zu finden. Es wird trotzdem empfohlen, Abweichungen von den Empfehlungen der Leitlinie zu begründen und festzuhalten.

Das methodische Vorgehen der vorliegenden Aktualisierung orientierte sich an den Empfehlungen zur Erstellung von Leitlinien der AWMF (http://www.awmf-leitlinien.de) und ist im folgenden Leitlinienkurzreport geschildert. Der zeitliche Ablauf ist in [Tab. 1] dargestellt.

Organisatorischer Ablauf

Nach Zustimmung und erneuter Beauftragung durch die DGVS und die DKG wurde die Aktualisierung der Themenkomplexe IV, VI und VII der S 3-Leitlinie KRK am 10.7.2005 bei der AWMF angemeldet. Die weitere Betreuung seitens der AWMF erfolgte durch die stellvertretende Vorsitzende der Leitlinienkommission der AWMF, Frau PD Dr. med. Ina Kopp. Die Koordinatoren der Themenkomplexe aus dem Jahre 2004 wurden kontaktiert und um ihre erneute Mitarbeit bei der Aktualisierung gebeten. Ein überarbeiteter Fragenkatalog wurde ihnen mit Bitte um Änderungsvorschläge zugestellt.

Systematische Evidenzrecherche

Gemäß den neuen Vorgaben der AWMF wurde dann die der Aktualisierung der Leitlinie zugrunde liegende Literatur zusammengestellt. Als Quelle für die Literaturrecherche dienten Medline (PubMed) für die Vollpublikationen sowie die ASCO-Kongressberichte für die Publikationen der Kongressbeiträge in Abstractform. Die Verwendung von Kongressberichten der großen internationalen Kongresse (ASCO, ECCO) wird vor allem auf dem Gebiet der medikamentösen Tumortherapie als sinnvoll erachtet, da die randomisierten Phase-III-Studien, deren Ergebnisse zu einer Änderung der Therapieempfehlungen führen können, auf diesen Kongressen erstmalig vorgestellt werden. Studien, die bislang lediglich in Abstractform vorliegen, können so in Einzelfällen bei der Formulierung von Empfehlungen mit berücksichtigt werden und entsprechend gekennzeichnet im Manuskript zitiert werden (*). Die ausgewählten Suchbegriffe mit der resultierenden Zahl der Literaturstellen sowie der weitere Auswahlprozess der Literatur sind in [Tab. 2] dargestellt.

Definierte Kriterien für einen Ausschluss einer Arbeit waren: Doubletten (Doppelpublikationen/doppelte Treffer aus systematischer und Handsuche), Kasuistiken, zu niedrige Patientenzahl (< 20), Phase-I-Studien bzw. tierexperimentelle Arbeiten, fehlende Übertragbarkeit auf deutsche Verhältnisse, methodische Schwächen, wenn zur gleichen Fragestellung hochwertigere Studien vorlagen. Eine weitere Eingrenzung erfolgte durch die Bevorzugung hochwertiger systematischer Übersichtsarbeiten. So wurden schließlich 307 Publikationen und 20 Abstracts zur weiteren Verwendung ausgewählt.

Konsensusverfahren

Aktualisierte Literatur und Fragenkatalog wurden den Koordinatoren der Themenkomplexe mit Bitte um Sichtung und erste Überarbeitung zugeleitet (Delphi-Methode). Unter Berücksichtigung der eingegangenen Änderungs- und Korrekturwünsche wurde der Fragenkatalog mit zugehöriger Literatur dann an die ehemaligen Mitglieder der Arbeitsgruppen/Themenkomplexe versandt. Es folgte die Revision und Ergänzung der Fragenkataloge und der Literatur durch die Mitglieder der Arbeitsgruppen. Zeitgleich wurden die an der Erstellung der S 3-Leitlinie 2004 beteiligten Fachgesellschaften angeschrieben und um Entsendung von Mandatsträgern zu ihrer Vertretung in den Arbeitsgruppen und Abstimmungsverfahren der Konsensuskonferenz gebeten, die für den 8./ 9. Juni 2007 in Bochum anberaumt war. Der aktualisierte Fragenkatalog wurde samt zugehöriger Literatur vor der Konsensuskonferenz an die Mitglieder aller Arbeitsgruppen versandt.

Am ersten Tag der Konsensuskonferenz (8.6.2007) wurden die Ergebnisse der Literaturrecherche, die Zusammenfassung der Koordinatoren sowie die möglichen Änderungen und neuen Empfehlungen innerhalb der einzelnen Arbeitsgruppen diskutiert und entworfen (nominaler Gruppenprozess). Die Koordinatoren und Mitglieder der Arbeitsgruppen sind in der Anlage 1 – 3 gelistet.

Zur Unterstützung in methodischen Fragen und zur Moderation stand Frau PD Dr. Kopp (AWMF) allen Arbeitsgruppen zur Verfügung.

Am zweiten Tag der Konsensuskonferenz (9.6.2007) wurden die Ergebnisse der Gruppendiskussion und die daraus resultierenden Empfehlungen dem Plenum (allen Teilnehmern) vorgetragen und abgestimmt. Wenige, nicht konsentierte Aspekte wurden zunächst erneut diskutiert und dann im Plenum abgestimmt. Die Abstimmung erfolgte per Handzeichen, stimmberechtigt waren alle Teilnehmer mit Ausnahme der Moderatorin.

Offene Fragen und Punkte, zu denen im Rahmen der Konferenz kein Konsens erzielt werden konnte, wurden redaktionell nachbearbeitet und die Diskussionsentwürfe mit der Bitte um weitere inhaltliche und redaktionelle Überarbeitung per E-Mail zunächst an die Koordinatoren, im weiteren Konsentierungsprozess auch an die Mitglieder der einzelnen Arbeitsgruppen übersandt.

Die eingegangenen Änderungs- und Ergänzungsvorschläge wurden in das Manuskript eingearbeitet und dieses wiederum den Koordinatoren und Mitgliedern der Arbeitsgruppen zur Korrektur übersandt. Nach wiederholter Ergänzung begründeter Korrekturwünsche wurde das Manuskript den Mitgliedern der Konsensuskonferenz 2007 per E-Mail zur abschließenden Abstimmung überstellt. Nach Abschluss des Aktualisierungsprozesses wurde das Manuskript den Mitgliedern der gesamten Leitliniengruppe (Teilnehmer der Konsensuskonferenz 2004) und den beteiligten Gesellschaften und Vereinigungen zur Verabschiedung oder letzten Kommentierung vorgelegt. Auch hier erfolgte die Abstimmung per E-Mail. Nach Freigabe durch die Autoren wurde das Manuskript am 11.7.2008 zur Publikation eingereicht.

Klassifikation der Evidenzgrade, der Empfehlungsgrade und der Konsensusstärke

Die für die Konsensfindung und zum Verständnis der Empfehlungen relevante Literatur wurde nach den Empfehlungen des Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford, UK bewertet (http://www.cebm.net/) ([Tab. 3]). Der Klassifizierung der Evidenzgrade wurden neben der Angemessenheit des Studiendesigns auch die Angemessenheit der Durchführung und Auswertung der Studien zugrunde gelegt.

In der Regel bestimmt der Evidenzgrad den Empfehlungsgrad. Bei der Formulierung der Empfehlungen wird zwischen drei Modalitäten unterschieden (A: „soll”, B: „sollte”, 0: „kann/unklar”, [Abb. 1]). Die Festlegung der Empfehlungsgrade erfolgte im Rahmen der Konsensuskonferenz durch die beteiligten Experten. Berücksichtigt wurden neben der Studienqualität auch die Direktheit und Homogenität der Gesamtevidenz, die Nutzen-Risiko-Abwägung, die klinische Relevanz der Effektivitätsmaße (Studienendpunkte), Patientenpräferenzen, die Umsetzbarkeit in der Versorgungsrealität und ethische Aspekte. In begründeten Fällen kam es deshalb zu Abweichungen zwischen Evidenz- und Empfehlungsgrad.

In Zweifelsfällen, wie beispielsweise der Frage nach einer neoadjuvanten/adjuvanten Therapie bei resektablen Lebermetastasen, erfolgte eine externe Begutachtung durch die AWMF (PD Dr. Kopp). Während der Konferenz und den nachfolgenden schriftlichen Abstimmungen wurde der prozentuale Anteil der den Empfehlungen zustimmenden Teilnehmer sowie die absolute Zahl der Zustimmungen ermittelt, um die Konsensusstärke festzustellen. Wurde kein Konsens erzielt, sind die Gründe bzw. unterschiedlichen Positionen im Text dargelegt. Die Klassifizierung der Konsensusstärke ist in [Tab. 4] dargestellt.

Verbreitung und Implementierung der Leitlinienaktualisierung

Ein entscheidender Punkt für den Erfolg einer Leitlinie hinsichtlich der angestrebten Verbesserung der Versorgungsqualität betroffener Patienten ist ihre umfassende Disseminierung und flächendeckende Implementierung. Dies gilt auch für die jeweiligen Aktualisierungen, entweder als Ganzes oder in Teilen.

Die Verbreitung erfolgt durch:

• gesonderte Publikation der aktualisierten Texte (Themenkomplexe) der S 3-Leitlinie Kolorektales Karzinom als Langversion in der Zeitschrift für Gastroenterologie.

• Integration der aktualisierten Texte in die bestehende Volltextversion der S 3-Leitlinie (Version 2004).

• Publikation der so teilaktualisierten Volltextversion in elektronischer Form auf den Internetseiten von AWMF (www.awmf-leitlinien.de), DGVS (www.dgvs.de) und DKG (www.krebsgesellschaft.de) mit kostenfreiem Zugang.

Zusätzlich werden eine Kurzversion und eine Patientenversion der Leitlinie erarbeitet.

Die Implementierung wird unterstützt durch:

• Vorstellung und Diskussion der Leitlinieninhalte auf nationalen Kongressen (Krebskongress 2008, Jahrestagung der DGVS 2007).

• Kurzbeiträge zur kontinuierlichen Fortbildung (CME).

• Einbindung der Leitlinieninhalte in das Zertifizierungsverfahren für Darmkrebszentren.

Finanzierung der Leitlinie und Darlegung möglicher Interessenskonflikte

Die Deutsche Krebshilfe e. V. stellte 40 000 € für das Aktualisierungsverfahren zur Verfügung. Diese Mittel wurden eingesetzt für Personalkosten (Medizinische Dokumentarin), Büromaterial, Literaturbeschaffung und die Konsensuskonferenz (Raummieten, Technik, Verpflegung, Moderatorenhonorar, Reisekosten der Teilnehmer). Die Reisekosten wurden entsprechend dem Bundes-Dienstreisegesetz bzw. nach den im Hochschulbereich üblichen Richtlinien erstattet. Die Aktualisierung der Leitlinie erfolgte in redaktioneller Unabhängigkeit von der finanzierenden Organisation. Alle Mitglieder der Leitliniengruppe legten eine schriftliche Erklärung zu eventuell bestehenden Interessenkonflikten vor. Für ihre ausschließlich ehrenamtliche Arbeit, ohne die die S 3-Leitlinie nicht zu realisieren gewesen wäre, ist ihnen zu danken.

Gültigkeitsdauer und Aktualisierungsverfahren

Die S 3-Leitlinie Kolorektales Karzinom wird kontinuierlich aktualisiert. Die Gültigkeitsdauer der jetzt überarbeiteten Themenkomplexe IV, VI und VII wird auf 3 – 4 Jahre geschätzt, sie werden spätestens 2012 einer erneuten Revision unterzogen. Die Aktualisierung der verbleibenden Themenkomplexe I–III, V und VIII ist für 2009 vorgesehen.

Das Aktualisierungsverfahren wird von der verantwortlichen Institution (Leitliniensekretariat) koordiniert. Neu erscheinende wissenschaftliche Erkenntnisse werden von den Mitgliedern der Leitliniengruppe beobachtet und gegebenenfalls daraufhin einzelne Themenkomplexe vorzeitig überarbeitet. Alle Aktualisierungen werden gesondert publiziert (Addendum zur Internetversion, Fachzeitschriften) und anschließend in die Volltextversion der Leitlinie eingearbeitet.

Kommentierungen und Hinweise für den Aktualisierungsprozess aus der Praxis sind ausdrücklich erwünscht und können an das Leitliniensekretariat gerichtet werden.

Tabellen und Abbildungen

Tab. 1 Zeitlicher Ablauf der Leitlinienaktualisierung – Kurzreport.

Rubrik	Teilpunkt	Zeitraum
Vorbereitung	Festlegen der Aktualisierung Anmeldung bei der AWMF Anschreiben der TK-Koordinatoren 2004 Aktualisierung des Fragenkatalogs (LL-Koordinatoren/TK-Koordinatoren)	Oktober 2004 Juli 2005 Mai 2006 Mai–August 2006
Literaturrecherche	Erstellen der Suchbegriffe Systematische Recherche	September 2006 Okt–Dez 2006
Delphimethode	Einladung der Mitglieder der TK Versand der Fragebogen und Literatur Änderung der Fragen durch die Arbeitsgruppen, Ergänzung der Literaturstellen Aussendung der Fragen und Literaturstellen an weitere Teilnehmer und Vertreter der Gesellschaften Beantwortung der Fragen anhand der Literatur (Mitglieder, Koordinatoren) Zusammenstellung der Antworten und Erarbeitung erster Änderungen (LL-Koordinatoren, TK-Koordinatoren) Versand der Änderungen an die Mitglieder der TKs	Jan/Feb 2007 Jan/Feb 2007 März 2007 April 2007 April 2007 Mai 2007 Juni 2007
Konferenz	Konsensuskonferenz Arbeitsgruppensitzungen Plenarsitzung	8./ 9. Juni 2007 8. Juni 2007 9. Juni 2007
Manuskripterstellung und Verabschiedung	Manuskripterstellung durch LL-Koordinatoren/TK-Koordinatoren (unter Mitwirkung der TK-Mitglieder) Abstimmung neu erarbeiteter Empfehlungen per E-Mail Aussendung des überarbeiteten Leitlinienmanuskriptes an die Teilnehmer der Konsensuskonferenz 2004 mit Bitte um Zustimmung und Einarbeitung der Kommentare Aussendung des endgültigen Leitlinienmanuskriptes an die beteiligten Fachgesellschaften mit Bitte um Zustimmung Einreichen des Manuskriptes	bis Dez 2007 Dezember 2007 Januar 2008 Juli 2008
TK = Themenkomplex; LL = Leitlinie.

Tab. 2 Ablauf der systematischen Literaturrecherche.

stufenweise berücksichtigte Suchbegriffe in Medline	Anzahl der Treffer nach schrittweiser Limitierung
a.) Klinische Suchbegriffe: TK IV: (polyps or adenoma) and (rectum or colon or colorectal) TK VI und VII (colorectal or colon or rectal) and (chemotherapy or surgery) and (neoplasia or cancer)	TK IV: 15 107 TK VI und VII: 55 818
b.) Publikationstypen: Clinical Trial, Editorial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Review, Classical Article, „Clinical Trial, Phase I”,„Clinical Trial, Phase II”, „Clinical Trial, Phase I”, Controlled Clinical Trial, Multicenter Study	TK IV: 2 793 TK VI und VII: 13 477
c.) Allgemein: humans > 18 yrs. published in the past 3 years added to Medline in the past 3 years	TK IV: 205 TK VI und VII: 1 073
Zusätzliche Hits über Handsuche: ASCO Kongress – Abstrakts, publiziert im Journal of Clinical Oncology Suppl 2004 – 2007: Gesamtzahl der Literaturstellen:	TK IV: 130 TK VI – VII: 67 307 327, davon 20 Abstracts

Tab. 3 Basis der Evidenzgrade: Centre of Evidence-Based Medicine Oxford.

Grad	Studien zu Therapie/Prävention/Ätiologie
1a 1b 1c	systematische Übersicht über randomisierte kontrollierte Studien (RCT) eine RCT (mit engem Konfidenzintervall) Alle-oder-keiner-Prinzip
2a 2b 2c	systematische Übersicht gut geplanter Kohortenstudien eine gut geplante Kohortenstudie oder ein RCT minderer Qualität Outcome-Studien, Ökologische Studien
3a 3b	systematische Übersicht über Fall-Kontrollstudien eine Fall-Kontroll-Studie
4	Fallserien oder Kohorten-/Fall-Kontroll-Studien minderer Qualität
5	Expertenmeinung ohne explizite Bewertung der Evidenz oder basierend auf physiologischen Modellen/Laborforschung

Tab. 4 Klassifikation der Konsensusstärke.

Konsensusstärke	prozentuale Übereinstimmung
starker Konsens	Zustimmung von > 95 % der Teilnehmer
Konsens	Zustimmung von > 75 – 95 % der Teilnehmer
mehrheitliche Zustimmung	Zustimmung von > 50 – 75 % der Teilnehmer
kein Konsens	Zustimmung von weniger als 50 % der Teilnehmer

Abb. 1 Klinische Beurteilung – Klassifizierung der Empfehlungsgrade (nach Empfehlungen des Europarates 2001). Legende: ↑ = In der Regel bestimmt der Evidenz- den Empfehlungsgrad. Abweichungen sind in begründeten Fällen möglich: † = Der in der Aktualisierung der TK IV, VI und VII verwendetete Empfehlungsgrad 0 entspricht dem vorher verwendeten Empfehlungsgrad C (siehe Leitlinientext von 2004).

IV. Themenkomplex IV: Endoskopie: Durchführung und Polypenmanagement

IV.1. Stellenwert der Endoskopie in der Diagnostik von Polypen und kolorektalen Karzinomen

Empfehlung

Die komplette Koloskopie stellt das Standardverfahren zur Detektion kolorektaler Polypen und Karzinome dar. Sie besitzt die höchste Sensitivität und Spezifität für das Auffinden eines KRKs und von kolorektalen Polypen. Die Effektivität der Koloskopie hängt entscheidend von der Qualität der Untersuchung ab. Diese ist technik- und untersucherabhängig.

Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Empfehlung

Bei inkompletter Koloskopie aufgrund eines stenosierenden Tumors kann präoperativ zusätzlich eine CT- oder MR-Kolonografie erfolgen. Postoperativ soll eine komplette Koloskopie erfolgen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Empfehlung

Bei inkompletter Koloskopie infolge anderer Ursachen (z. B. Adhäsionen) sollte eine CT- oder MR-Kolonografie erfolgen.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Hintergrund

Die Koloskopie ist das zuverlässigste Verfahren zur Detektion kolorektaler Karzinome und Polypen, wenn sie mit hoher Qualität durchgeführt wird. Wichtige Qualitätsmerkmale beinhalten die Spiegelung bis zum Coecum, die optimale Darmvorbereitung mit wenig oder keinen verbliebenen Stuhlresten sowie die sorgfältige Inspektion der Darmschleimhaut beim Rückzug. So konnte gezeigt werden, dass die Polypendetektionsrate mit der Rückzugszeit nach Erreichen des Coecums korreliert. Die Rückzugszeit sollte mindestens 6 Minuten betragen [313] [314] [315]. Weitere Qualitätsmerkmale sind die primäre Erkennung von Polypen bei 20 – 50 % (polyp detection rate) [316] sowie übersehene Polypen bei weniger als 10 % der Untersuchten (polyp miss rate) [123] [317].

Allerdings hat die Koloskopie auch Limitationen: So werden 4 – 6 % der Karzinome übersehen [318] [319] [320]. Auch treten bei der Polypennachsorge in einem Zeitraum von 3 Jahren bis zu 1 % Intervallkarzinome auf [321]. Diese sind zum Teil auf übersehene Läsionen zurückzuführen (siehe auch Abschnitt Polypenmanagement, Kapitel IV.5). Sensitivität und Spezifität der CT-Kolonografie sind in den letzten Jahren seit Erstellung der letzten Leitlinie angestiegen. In einer Studie waren Koloskopie und CT-Kolonografie bei der Entdeckung von Polypen > 5 mm gleichwertig [123]. In anderen Untersuchungen konnte dieses besonders gute Ergebnis jedoch nicht erzielt werden [322] [323]. Hier war die CT-Kolonografie der Koloskopie zum Teil deutlich unterlegen [324] [325], der Röntgendoppelkontrastuntersuchung jedoch überlegen [323] [326]. Die Röntgendoppelkontrastuntersuchung des Dickdarms ist heute obsolet. Für die Beurteilung der MR-Kolonografie liegen noch zu wenige Studienergebnisse vor [327] [328] [329].

Diagnostische Probleme bei der CT-Kolonografie können Stuhlreste und eine schlechte Entfaltung des Darmlumens bereiten. Die Detektion flacher, eingesenkter und kleiner Polypen ist schwieriger als die prominenter Polypen. Aufgrund mangelnder Standardisierung sind die Ergebnisse derzeit stark zentrenabhängig. Hinzu kommen der hohe Preis und die mit der CT-Kolonografie verbundene Strahlenbelastung.

Aus diesen Gründen ist bei einem positiven fäkalen Okkultbluttest (FOBT) oder zur Abklärung eines Tumorverdachts die komplette Koloskopie der Goldstandard. Es besteht hierbei die Möglichkeit sowohl der Biopsieentnahme zur histologischen Diagnostik als auch der Polypektomie als gleichzeitige therapeutische Intervention.

Bei pathologischen Befunden im Rahmen der Koloskopie ist eine Zuordnung nach endoskopisch-anatomischen Strukturen und nach Diaphanoskopie ungenügend, eine Angabe in cm Gerätelänge ab ano sollte nur im Rektum und unteren Sigma erfolgen. Bei unklarem oder OP-würdigem Befund sollte eine Markierung mittels Clip (nur bei zeitnaher OP) oder Tusche erfolgen, um eine Wiederauffindung zu ermöglichen.

Bei Patienten mit stenosierenden Tumoren oder inkompletter Koloskopie aus anderen Gründen konnten in Fallserien mittels CT- oder MR-Kolonografie proximale Tumoren oder Polypen nachgewiesen werden [330 – 333].

IV.1.1. Sigmoidoskopie versus Koloskopie

Empfehlung

Bei positivem FOBT-Test, bei Tumorverdacht oder sigmoidoskopischem Nachweis eines neoplastischen Polypen soll eine vollständige Koloskopie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 2b, starker Konsens.

Hintergrund

Zur Abklärung eines positiven FOBT-Testes bzw. eines Tumorverdachts wird die komplette Koloskopie gefordert, da hiermit auch Adenome und Karzinome im rechten Hemikolon erkannt werden können. Relevante neoplastische Läsionen proximal des Sigmas findet man in 25 – 55 %. In Screening-Studien konnte gezeigt werden, dass bei 30 – 46 % der Fälle mit proximalen fortgeschrittenen Neoplasien im rechten Hemikolon das Rektosigmoid adenomfrei ist [108] [110].

Eine Sigmoidoskopie sollte nur im Ausnahmefall erfolgen, wenn eine vollständige Darmvorbereitung nicht möglich ist. Eine komplette Koloskopie ist in einem hohen Prozentsatz möglich und kann auch bei älteren Patienten in der Regel mit einer niedrigeren Rate an Nebenwirkungen durchgeführt werden [334] [335]. Die Sigmoidoskopie hat sowohl als Suchmethode wie auch für die Primärdiagnostik in Deutschland keine Bedeutung.

IV.1.2. Chromoendoskopie

Empfehlung

Eine Chromoendoskopie kann bei Patienen mit einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung und HNPCC zur besseren Erkennung von neoplastischen Läsionen eingesetzt werden. Sie kann darüber hinaus zur besseren Abgrenzung flacher und eingesenkter Läsionen vor endoskopischer Therapie verwendet werden.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

Bei Patienten mit CED oder HNPCC kann eine höhere Detektionsrate neoplastischer Läsionen durch Chromoendoskopie als gesichert gelten [312] [336] [337]. In Studien an Patienten ohne hereditäre Tumorerkrankungen oder CED fanden sich ebenfalls höhere Raten vorwiegend kleiner Adenome [338] [339] [340], die allerdings in einer weiteren Studie nicht bestätigt wurden [341].

Es ist bisher nicht geklärt, ob die Erkennung höherer Raten vorwiegend kleiner Veränderungen dem Patienten nutzen und den erhöhten Zeitaufwand rechtfertigen.

Durch den Einsatz der Chromoendoskopie mit Indigokarmin oder Methylenblau gelingt eine bessere Abgrenzung flacher und eingesenkter Läsionen von der umgebenden gesunden Schleimhaut [342] [343] [344] [345] [346] [347]. Die Chromoendoskopie kann daher vor der endoskopischen Abtragung flacher Adenome eingesetzt werden.

IV.1.3. Zoomendoskopie

Empfehlung

Die Durchführung der Zoomendoskopie zur Klassifikation des „Pit-Pattern”-Musters ist derzeit kein Standardverfahren.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 2b, starker Konsens.

Hintergrund

Ziel der Zoomendoskopie ist es anhand der „Pit-Pattern”-Klassifikation zwischen hyperplastischen und neoplastischen Läsionen zu unterscheiden, um ohne Histologie festzustellen, welche Läsionen endoskopisch abgetragen werden müssen. In einzelnen Studien war dies mit hoher Sensitivität möglich [339] [348] [349]. Die Spezifität war jedoch in anderen Studien mit 75 % nicht ausreichend [344] [346] [350] [351]. Die Zoomendoskopie ersetzt derzeit nicht die Histologie. Die Zoomendoskopie ist in der Einschätzung polypoider und flacher Läsionen vor Polypektomie nach bisher vorliegenden Ergebnissen hilfreich, kann aber derzeit nicht als Standard empfohlen werden.

Verfahren wie das Narrow-band Imaging (NBI) oder Fuji intelligent Chromendoscopy (FICE) stellen weitere Methoden zur Abgrenzung neoplastischer Läsionen dar. In unkontrollierten Studien war das NBI hilfreich in der Detektion flacher Adenome, der Detektion intraepithelialer Neoplasien bei Colitis ulcerosa sowie der Dignitätsbeurteilung [352] [353] [354]. Für FICE liegen bisher keine vergleichbaren Daten vor. Die konfokale Lasermikroskopie bleibt derzeit noch wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten [355].

IV.2. Polypektomiedurchführung

IV.2.1. Schlingenektomie versus Zangenektomie

Empfehlung

Polypen sollen unter Angabe der Lokalisation entfernt und geborgen werden. Die Polypektomie kann bei multiplen Polypen ggf. mehrzeitig erfolgen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1c, starker Konsens.

Hintergrund

Um eine Zuordnung zu ermöglichen, sollen die Polypen einzeln unter Angabe der Lokalisation für eine histologische Aufarbeitung geborgen werden. Bei mehreren Polypen in einem Segment ist eine gemeinsame Bergung dieser Polypen vertretbar. Hierbei müssen aber die onkologischen Resektionsgrenzen beachtet werden; eine Markierung des polypektomierten Kolonsegments ist sinnvoll.

Folgende endoskopische Verfahren stehen zur Verfügung:

• Polypektomie mit der Schlinge

• Endoskopische Mukosaresektion (EMR)

Alternative Verfahren der Polypenentfernung (offene oder laparoskopische Resektion, Rendezvousverfahren, TEM, transanale Abtragung) sind im Einzelfall in Erwägung zu ziehen. Neuere Therapieverfahren wie die endoskopische Submukosa-Dissektion (ESD) zur Erreichung einer En-Bloc-Resektion sind derzeit in Erprobung und noch wissenschaftlichen Fragestellungen vorbehalten. Abgetragene flache und sessile Polypen sollten zur Identifikation durch Aufspießen mit einer Stecknadel oder durch Farbstoff markiert werden. Die Fixierung auf einer Korkplatte hat sich ebenfalls bewährt.

Voraussetzung und Limitierung für die endoskopische Schlingenektomie großer Polypen sind die realistische Option einer kompletten Abtragung mit einem niedrigen Blutungs- und Perforationsrisiko. Die Erfahrung des Untersuchers und die Lage des Polypen können ebenfalls limitierende Faktoren darstellen. Zu bedenken sind die mit der Größe ansteigende Karzinomrate neoplastischer Polypen (bis zu 15 %), die Wuchsform, die Lokalisation, der Allgemeinzustand des Patienten sowie das erhöhte Perforationsrisiko im proximalen Kolon [356] [357] [358] [359] [360]. Flache Läsionen können durch eine endoskopische Mukosektomie (EMR) entfernt werden [360] [361] [362]. Ausschließlich eingesenkte flache Läsionen (IIc) sollten in der Regel primär chirurgisch und nicht endoskopisch behandelt werden, da es sich hierbei meistens nicht mehr um sogenannte frühinvasive T 1-Karzinome handelt und die komplette endoskopische Entfernung (R0) nur selten möglich ist. Einen Hinweis liefert eine fehlende Abhebbarkeit (non-lifting sign). Unabhängige Faktoren bezüglich des Perforationsrisikos sind Polypengrößen über 1 cm sowie die Lokalisation im rechten Kolon, bzgl. des Blutungsrisikos lediglich die Polypengröße > 1 cm [363]. Das Risiko schwerer Blutungen (Transfusionspflichtigkeit, Operationsnotwendigkeit, rezidivierende Nachblutung) beträgt 0,9 % das Perforationsrisiko im rechten Kolon 1,2 %, im linken Kolon 0,4 %. Eine prophylaktische Injektion von Kochsalz oder Adrenalin in Basis oder Stiel des Polypen oder die Verwendung von Endoloop reduziert früh auftretende Blutungen bei der Abtragung von größeren Polypen > 1 cm [364] [365] [366] [367]. Die Rate verzögert auftretender Blutungen wird jedoch nicht gesenkt [368].

Die Polypektomie kann auch unter Thrombozytenaggregationshemmung durchgeführt werden [369] [370] [371], die Kombination von Acetylsalicylsäure und Clopidrogel erhöht jedoch das Blutungsrisiko und sollte vermieden werden [372]. Die vollständige Entfernung eines Polypen ist immer zu fordern, denn in einem verbliebenen Polypenrest können noch eine hochgradige intraepitheliale Neoplasie oder ein Karzinom nachweisbar sein. Die Größe des entfernten Polypen, der histologische Adenomtyp und der Schweregrad der intraepithelialen Neoplasie bestimmen die Höhe des Risikos für Lokalrezidive und metachroner Polypen. Bei Polypen > 2 cm beträgt die Lokalrezidivrate 8 – 20 % [373]. Diese Rezidive können jedoch in der Regel endoskopisch erneut entfernt werden.

Bei möglicher oder zu erwartender Operationspflichtigkeit ist eine präoperative Markierung des Polypenareals mit Clip oder Tusche obligat (Ausnahme: Coecum und distales Rektum). Eine Alternative ist die intraoperative Koloskopie zur Lokalisation des Polypen bzw. dessen Abtragungsstelle. Eine Markierung der Polypektomiestelle sollte bei schwieriger Lokalisation (erschwerte Wiederauffindbarkeit bei Überwachungsuntersuchungen) auch nach endoskopischer Intervention erfolgen.

Empfehlung

Um eine repräsentative histologische Aussage zu erhalten und zur definitiven Therapie, sollen Polypen > 5 mm vollständig durch Schlingenektomie entfernt werden. Polypen ≤ 5 mm sollten generell mit der Zange komplett entfernt werden.

Grundsätzlich sollen diagnostische Koloskopien nur dann durchgeführt werden, wenn in gleicher Sitzung die Möglichkeit zur Schlingenektomie besteht.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Hintergrund

Um Doppeluntersuchungen zu vermeiden, sollte eine Koloskopie grundsätzlich nur bei vorhandener Interventionsmöglichkeit erfolgen. Ist die Abtragung eines Befunds nicht möglich oder sinnvoll (Risikosituation in ambulanter Praxis, fehlende Expertise bei größeren Polypen), sollte der Befund ggf. markiert und der Patient in ein Zentrum überwiesen werden. Eine Zangenbiopsie von Polypen ist nicht sinnvoll, wenn eine Abtragung technisch möglich ist. Sie ist außerdem unzuverlässig [374]. Darüber hinaus können ausgiebige Biopsien durch nachfolgende Vernarbung die komplette endoskopische Abtragung beim Zweiteingriff erschweren. Bei eindeutigen Malignitätskriterien mit primärer OP-Indikation sind Biopsieentnahmen obligat. Bei Polypen ≤ 5 mm sind Adenome mit invasivem Karzinom äußerst selten, bei Polypen ≤ 1 cm beträgt die Rate < 1 %. Ziel einer Koloskopie muss das Erreichen eines polypenfreien Darms (clean-colon) sein. Bei Polypen ≤ 5 mm ist deshalb eine komplette Zangenektomie erforderlich, um die Läsion histologisch zu typisieren. Kleine (≤ 5 mm), häufig multipel auftretende typische hyperplastische Polypen im Rektum können belassen werden. In den letzten Jahren mehren sich die Hinweise, dass neben der Adenom-Karzinom-Sequenz auch der weitere Weg über den sogenannten „serrated pathway” zu einem kolorektalen Karzinom führen kann (siehe unten).

Beim Vorliegen einer sogenannten hyperplastischen Polyposis ist das mutmaßlich erhöhte Risiko eines kolorektalen Karzinoms bei der Terminierung von Kontroll-Intervallen zu berücksichtigen.

Die hyperplastische Polyposis ist definiert durch (WHO):

• mindestens 5 hyperplastische Polypen proximal des Sigmas, wobei zwei größer als 1 cm sein sollen.

• das Auftreten von hyperplastischen Polypen proximal des Sigmas unabhängig von Zahl und Größe, wenn ein erstgradig Verwandter (Eltern, Kinder, Geschwister) von einer hyperplastischen Polyposis betroffen ist.

• wenn mehr als 30 hyperplastische Polypen – egal welcher Größe – proximal des Sigmas auftreten [375] [376] [377] [378] [379] [380] [381].

IV.3. Histologische Untersuchung

Empfehlung

Die histologische Untersuchung jedes Polypen ist obligat. Die histologische Befundung der Polypen erfolgt entsprechend der WHO-Kriterien [281] mit einer Aussage zur Vollständigkeit der Abtragung. Konventionelle Adenome werden klassifiziert nach histologischem Wachstumstyp (tubulär, tubulovillös und villös) und dem Grad der intraepithelialen Neoplasie (niedrig- und hochgradige intraepitheliale Neoplasie); serratierte Läsionen werden unterteilt in hyperplastische Polypen, sessile serratierte Adenome, gemischte Polypen (mit Angabe des IEN-Grades) und traditionelle serratierte Adenome (mit Angabe des EIN-Grades) [382] [383] .

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Hintergrund

Etwa 8 % der bisher als hyperplastisch klassifizierten Polypen sind nach neuen Erkenntnissen sessile serratierte Adenome (SSA), die ein Progressionspotenzial zum Karzinom besitzen, vor allem bei einer Größe von mehr als 1 cm und rechtsseitiger Lokalisation. Außerdem kommen gemischte Schleimhautpolypen (mixed polyps) vor. Weiterhin sind 2 % aller kolorektalen Polypen traditionelle serratierte Adenome (TSA). Alle diese Varianten weisen einen gemeinsamen molekularen Kanzerogeneseweg auf.

Empfehlung

Bei Karzinomnachweis soll der histologische Befund folgende Merkmale enthalten [384] :

• das Ausmaß der Tiefeninfiltration (pT-Kategorie), bei sessilen Polypen die sm-Invasionsmessung in µm,

• den histologischen Differenzierungsgrad (Grading),

• Vorhandensein oder Fehlen von Lymphgefäßinvasion (L-Klassifikation) und

• die Beurteilung der Resektionsränder (R-Klassifikation) im Hinblick auf die lokale Entfernung im Gesunden (zur Tiefe und zur Seite).

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 2b, starker Konsens.

Empfehlung

In Hinblick auf weitere therapeutische Konsequenzen bei komplett entfernten pT1-Karzinomen soll eine zusammenfassende Klassifikation in „Low-risk” (G1, G 2 und keine Lymphgefäßeinbrüche [L0]) oder „High-risk” (G3, G 4, und/oder Lymphgefäßeinbrüche [L1]) erfolgen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 2b, starker Konsens.

Hintergrund

Die Notwendigkeit einer Angabe über den Abstand der Entfernung im Gesunden bei pT1-Karzinomen ist strittig.

IV.4. Vorgehen bei pT1-Karzinomen

Empfehlung

Ergibt die histologische Untersuchung eines endoskopisch R 0-entfernten Polypen ein pT1-Karzinom, soll auf eine onkologische Nachresektion verzichtet werden, wenn es sich um eine Low-Risk-Situation bei histologisch karzinomfreier Polypenbasis (R0) handelt [385] [386] [387] [388] . In der High-Risk-Situation ist die radikale chirurgische Behandlung erforderlich, auch wenn die Läsion komplett entfernt wurde.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3a, Konsens.

Empfehlung

Bei inkompletter Abtragung eines Low-Risk-pT1-Karzinoms soll eine komplette endoskopische oder lokale chirurgische Entfernung erfolgen [389] . Wenn eine R 0-Situation nicht erreichbar ist oder Zweifel am Vorliegen einer pT1-Situation besteht, so ist die onkologisch-chirurgische Resektion erforderlich.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3a, starker Konsens.

Hintergrund

pT1-Karzinome unterscheiden sich je nach Situation erheblich in ihrer Prognose. Dreh- und Angelpunkt einer Risikostratifizierung stellt die Wahrscheinlichkeit der Lymphknotenmetastasierung dar. Die Gesamtgruppe der T 1-Karzinome hat eine Lymphknotenmetastasierungsrate (N+) von 0 – 20 % [386] [390] [391] [392]. Für die Abschätzung der Metastasierungsrate gibt es qualitative und quantitative Prognosekriterien [392] [393].

Qualitative Kriterien sind: Das Grading (G1 gut differenziert, G 2 mäßig differenziert, G 3 schlecht differenziert, G 4 undifferenziert) und die Invasion in die Lymphgefäße (L-Klassifikation) des Polypen. Quantitativ kann die Submukosainvasion am Operations- bzw. Polypektomiepräparat ausgemessen werden. Hierbei hat sich bei Operationspräparaten bewährt, die Submukosaschicht in drei Drittel aufzuteilen. Am Präparat eines sessilen Polypen, das mittels endoskopischer Polypektomie gewonnen wurde, ist die Messung der Submukosainvasionsstrecke in µm sinnvoller, weil die Submukosa als Gesamtschicht nicht zur Verfügung steht bzw. keine Muskularis propria miterfasst ist. Die sogenannten frühinvasiven Formen (sm1, sm2 bzw. Submukosainvasion ≤ 1000 µm) haben mit 0 – 6 % ein geringes N+-Risiko [393] [394]. Bei sm3-Karzinomen hingegen beträgt das Lymphknotenmetastasierungsrisiko etwa 20 % [394] [395]. Cave: Die Messung der Submukosadicke am gestielten Polypen in µm ist nicht sinnvoll bzw. irreführend, weil die Submukosadicke von der Stiellänge abhängig ist, das heißt der Stiel ist immer sm1-Niveau. Der Nachweis einer Veneninvasion (V-Klassifikation) sollte erwähnt werden, der Stellenwert für eine lokale Therapie ist jedoch nicht sicher belegt.

Ergänzende wichtige Anmerkungen

In der Regel erfolgt die endoskopische Karzinomtherapie im Rahmen der Polypektomie, ohne dass vorher die Krebsdiagnose bekannt ist. Vorsicht ist geboten, wenn bei sessilen Läsionen prätherapeutisch bereits eine Karzinomdiagnose bioptisch gesichert wurde. Häufig handelt es sich dann schon nicht mehr um eine endoskopisch therapierbare Situation. Endoskopische Warnkriterien sind: Ulzerationen, Einsenkungen, Kontaktblutungen und fehlendes Lifting-sign beim Unterspritzen der Läsion. Die Absicherung einer R 0-Situation ist obligat, kontrovers wird ein Sicherheitsabstand von 1 mm zur Basis diskutiert [393]. Eine endoskopische Entfernung als En-Bloc-Resektion ist optimal. Eine Entfernung in Piecemeal-Technik erscheint ausreichend. Hierbei erfolgt die Beurteilung der R-Situation zur Seite endoskopisch-makroskopisch, die Beurteilung zur Tiefe histologisch (basal R 0). Allerdings ist dann eine zeitnahe (2 – 6 Monate) endoskopisch-bioptische Überprüfung der R 0-Situation erforderlich. Nach den vorliegenden Daten [386] [388] [392] [393] [394] [396] beträgt die postinterventionelle Rate von Metastasen bzw. Lokalrezidiven in der low-risk-Situation 0 – 5 %, wobei das Konzept der frühinvasiven Submukosakarzinome nur in die neueren Studien eingegangen ist. Die lokale endoskopische Therapie von frühen kolorektalen malignen Neoplasien ist in speziellen Zentren eine sichere und effektive Therapie und gilt bei Beachtung der Low-Risk-Kriterien als Standardtherapie. In dieser Situation ist eine nachfolgende radikal-chirurgische Resektion nach onkologischen Kriterien nicht erforderlich.

Empfehlung

Die endoskopische lokale Nachsorge soll nach kompletter Entfernung (R0) von Low-risk (pT1, low grade [G1, G 2, L 0]) Karzinomen nach einem halben Jahr und nach zwei Jahren erfolgen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Hintergrund

Die oben genannten Empfehlungen dienen zur Erkennung von Lokalrezidiven. Eine komplette Koloskopie sollte zur frühzeitigen Erkennung und Sanierung von Rezidiven entsprechend den Empfehlungen der Adenomnachsorge erfolgen.

IV.5. Polypenmanagement (Nachsorge)

Empfehlung

Nach Abtragung kleiner einzelner, nicht neoplastischer Polypen besteht keine Notwendigkeit einer endoskopischen Nachsorge [397] [398] [399] .

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Begründung: Unnötige Bindung endoskopischer Ressourcen.

Hintergrund

Bei Patienten mit kleinen (< 1 cm) hyperplastischen Polypen und negativer Familienanamnese besteht offenbar kein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines kolorektalen Karzinoms. Hier gelten die allgemeinen Regeln zur KRK-Prävention, das heißt Kontrollkoloskopie nach 10 Jahren. Ausnahmen sind nicht neoplastische Polyposiserkrankungen (hyperplastische, juvenile, Peutz-Jeghers) mit erhöhtem Risiko einer malignen Entartung [400].

Empfehlung

Nach kompletter Abtragung neoplastischer Polypen (Adenome) ist eine Kontrollendoskopie erforderlich. Der Zeitpunkt der Kontrollkoloskopie sollte von Anzahl, Größe und Histologie der entfernten Adenome abhängig gemacht werden. Bei Patienten mit 1 oder 2 Adenomen < 1 cm ohne höhergradige intraepitheliale Neoplasie ist eine Kontrollkoloskopie nach 5 Jahren ausreichend.

Evidenzstärke: 2b, starker Konsens.

Bei Patienten mit 3 – 10 Adenomen, oder mindestens einem Adenom, das 1 cm oder größer ist, oder einem Adenom mit villöser Histologie sollte die erste Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren erfolgen.

Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Bei Patienten mit Adenom mit hochgradiger intraepithelialer Neoplasie und histologisch bestätigter vollständiger Abtragung ist eine Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren ausreichend.

Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Bei histologisch nicht bestätigter vollständiger Abtragung muss auch bei makroskopisch kompletter Abtragung eine zeitnahe (2 – 6 Monate) Kontrolle erfolgen.

Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Bei Nachweis von mehr als 10 Adenomen sollte das Kontroll-Intervall kürzer als 3 Jahre sein und unter Berücksichtigung individueller Kriterien (Familienanamnese) festgelegt werden.

Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Nach Abtragung großer, flacher oder sessiler Adenome in Piecemeal-Technik muss eine kurzfristige Kontrolle der Abtragungsstelle nach 2 – 6 Monaten erfolgen

Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Nach unauffälliger Kontrollendoskopie sind weitere Kontrollen in 5-jährigen Abständen angezeigt. Nach kompletter Abtragung eines traditionellen serratierten Adenoms, eines gemischten Schleimhautpolypen oder eines sessilen serratierten Adenoms sollte aufgrund des potenziell erhöhten Karzinomrisikos unabhängig vom IEN-Grad eine Kontrollkoloskopie nach 3 Jahren erfolgen.

Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Hintergrund

Die Empfehlungen zum Post-Polypektomie-Management sollten durch das individuelle Risiko des jeweiligen Patienten (familiäre Belastung, Komorbiditäten, Zweittumor, Divertikulose [401]) und den Sauberkeitsgrad des Kolons bei der zuletzt durchgeführten Koloskopie beeinflusst werden. Grundlage für die oben genannten Empfehlungen ist die Durchführung einer hochqualitativen Basiskoloskopie (s. oben). Dennoch treten Intervall-Karzinome mit einer Rate von 0,7 –0,9 % innerhalb von 3 Jahren auf [321]. Diese setzen sich zusammen aus übersehenen Läsionen (miss rate), inkompletten Polypektomien sowie dem Auftreten schnell wachsender Tumore [123] [317] [319] [402]. Als Grundlage für die Festlegung von Kontrolluntersuchungen nach Polypektomie kann eine Risikostratifizierung der Patienten nach dem Low-/High-Risk-Adenom-Konzept erfolgen, welches das Risiko für metachrone fortgeschrittene Läsionen anzeigt. Die Zuordnung von Patienten zu diesen Riskogruppen erfolgt nach Anzahl, Größe und Histologie der entfernten Adenome im Rahmen der Basisuntersuchung.

Nach dieser Einteilung definiert sich eine Low-Risk-Adenom-Situation folgendermaßen: 1 – 2 Adenome, jeweils < 1 cm, tubulär, nur LGIEN, Ausschluss von HGIEN und villöser Komponente.

Eine High-Risk-Adenom-Situation (sog. advanced adenomas) definiert sich demgemäß wie folgt: ≥ 3 tubuläre Adenome, ≥ 1 Adenom mit ≥ 1 cm, Adenom mit tubulo-villöser oder villöser Struktur, ≥ 1 Adenom mit HGIEN, ≥ 10 Adenome jeglicher Größe oder Histologie [403].

Auch in Piecemeal-Technik abgetragene flache oder sessile Adenome gehören in diese High-Risk-Adenom-Gruppe.

Als generelles Konzept für die Terminierung von Kontrolluntersuchungen kann für die sogenannte Low-Risk-Adenomgruppe ein Kontroll-Intervall von 5 Jahren, bei dann unauffälliger Untersuchung für erneut 5 Jahre angesetzt werden.

Für die sogenannte High-Risk-Adenomgruppe sollte nach histologisch gesicherter kompletter Entfernung das Kontroll-Intervall 3 und bei dann unauffälligem Befund 5 Jahre betragen.

Nach Abtragung flacher oder sessiler Adenome in Piecemeal-Technik ist insbesondere bei größeren Adenomen die Rezidivrate deutlich erhöht (9 – 28 %) [373] [404] [405] [406] [407]. Der Einsatz von Argon-Plasma-Koagulation zur Entfernung von Restgewebe zur Sicherstellung einer kompletten Abtragung kann hilfreich sein [405] [407]. Allerdings fehlt dann die histologische Beurteilung. Die Sondergruppe von Patienten mit Z. n. Abtragung flacher oder sessiler Adenome in Piecemeal-Technik sollte wegen der erhöhten Lokalrezidivrate bzw. wegen der erhöhten Rate an metachronen Läsionen in kürzeren Abständen eine Kontroll-Koloskopie erhalten (2 – 6 Monate), dann nach 3 Jahren, dann nach 5 Jahren, im Individualfall ggf. früher. Im Falle größerer (≥ 1 cm) und insbesondere rechtsseitiger sessiler serratierter Adenome (früher als hyperplastische Polypen klassifiziert) scheint ein potenziell beschleunigtes Progressionsrisiko zum Karzinom (via serratiertem Pathway) zu bestehen, sodass in diesen Fällen eine komplette Entfernung und ein kürzeres Kontroll-Intervall empfohlen wird (nach derzeitigem Wissenstand nach 3 Jahren).

Auch nach Abtragung von TSA, die vorwiegend im linken Kolon auftreten, ist aufgrund eines erhöhten Progressionsrisikos eine dem SSA-analoge Nachsorge indiziert.

Bezüglich der Empfehlungen zur Nachsorge bei HNPCC-, FAP- und CED-Patienten (siehe Leitlinienmanuskript von 2004, Abschnitt VIII.6.).

IV.6. Medikamentöse Sekundärprävention bei Adenomen

Empfehlung

Eine medikamentöse Sekundärprophylaxe nach Polypektomie sollte derzeit außerhalb von Studien nicht erfolgen.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

Obwohl in mehreren prospektiv randomisierten Untersuchungen mit hoher Evidenstärke (1b) ein geringer präventiver Effekt nach Einnahme von niedrigdosiertem ASS gefunden wurde [408] [409], kann aufgrund des geringen Effekts (Senkung der Rezidivadenomrate um max. 35 %) und der medikamentös bedingten Risiken [410] derzeit eine Einnahme zur Senkung des Rezidivrisikos von Adenomen nicht empfohlen werden. Gleiches gilt für die COX-2-Hemmer, für die eine Senkung der Adenomrezidivrate um 24 –45 % erreicht wurde [411] [412] [413], die jedoch mit einer signifikant erhöhten Rate kardiovaskulärer Nebenwirkungen einhergingen [414] [415], die den potenziellen Nutzen aufwiegen [416]. Auch die Senkung der Adenomrezidivrate um 12 % durch Kalzium erscheint zu gering, um die längerfristige Einnahme für diese Indikation rechtfertigen zu können [417].

VI. Themenkomplex VI: Adjuvante und neoadjuvante Therapie

VI.1. Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms

VI.1.1. Indikation zur adjuvanten Behandlung bei Kolonkarzinomen

Voraussetzung für eine adjuvante Therapie ist die R 0-Resektion des Primärtumors. Grundlage für die Indikation zur adjuvanten Therapie nach Tumorresektion ist die pathohistologische Stadienbestimmung, insbesondere die Bestimmung des pN-Status. Zur Festlegung von pN0 sollen 12 oder mehr regionäre Lymphknoten untersucht werden (UICC 2002). Immunzytologische Befunde von isolierten Tumorzellen in Knochenmarkbiopsien oder Lymphknoten sowie zytologische Tumorzellbefunde in Peritonealspülungen sind keine Indikation zur adjuvanten Therapie außerhalb von Studien.

Für Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium I ist eine adjuvante Therapie nicht indiziert. Patienten des UICC-Stadiums II und III sollten möglichst in kontrollierte Studien eingebracht werden, um Aufschluss über die Indikationsstellung und die optimale adjuvante Therapie zu erhalten. Der Verlauf von Patienten, die außerhalb klinischer Studien behandelt werden, ist im Rahmen der Qualitätssicherung hinsichtlich des Auftretens von Rezidiven, der Überlebensrate und von Nebenwirkungen zu dokumentieren. Die Durchführung der adjuvanten Chemotherapie erfordert einschlägige Erfahrung und insbesondere die Kenntnis der entsprechenden Dosisreduktionsschemata, die bei auftretender Toxizität eingehalten werden müssen.

Kontraindikationen der adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinomen

• Allgemeinzustand schlechter als 2 (WHO)

• unkontrollierte Infektion

• Leberzirrhose Child B und C

• schwere koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (NYHA III und IV)

• präterminale und terminale Niereninsuffizienz

• eingeschränkte Knochenmarkfunktion

• andere, die Lebenserwartung bestimmende Komorbiditäten

• Unvermögen, an regelmäßigen Kontrolluntersuchungen teilzunehmen

VI.1.2. Altersbeschränkung für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie

Empfehlung

Eine Altersbeschränkung für die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie existiert nicht, allgemeine Kontraindikationen (s.o.) sind zu berücksichtigen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1, starker Konsens.

Hintergrund

In randomisierten Studien zum Einfluss einer adjuvanten Chemotherapie bei Kolonkarzinomen waren ältere Patienten unterrepräsentiert. Eine Ursache war, dass in den meisten Studien eine Altersbeschränkung als Einschlusskriterium galt. Eine prospektive Kohortenstudie mit Patienten über 67 Jahren mit Kolonkarzinom zeigte auch bei diesen älteren Patienten einen signifikanten Überlebensvorteil durch eine adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation [527]. Auch eine retrospektive Studie mit einer geringen Patientenanzahl zeigte, dass keine signifikanten Überlebenszeitdifferenzen in Abhängigkeit vom Alter vorhanden sind [528]*. Dieses Ergebnis wurde durch eine gepoolte Analyse von 7 Studien mit 500 Patienten über 70 Jahren bestätigt [529]. In dieser Studie war die Rate gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht altersabhängig, es kam jedoch häufiger zur Leukopenie bei den älteren Patienten. In einer weiteren Studie trat als einzige Nebenwirkung eine Stomatitis häufiger in der Gruppe über 70 Jahre auf [530]. Die adjuvante Chemotherapie scheint demnach in den meisten Fällen auch von älteren Patienten gut vertragen zu werden. Auch der Nutzen einer zusätzlichen adjuvanten Therapie mit Oxaliplatin war in einer Subgruppenanalyse der MOSAIC-Studie nicht altersabhängig [531]. Das Lebensalter eines Patienten hat somit keinen alleinigen prädiktiven Wert [532].

VI.1.3. UICC-Stadium III

Empfehlung

Bei Patienten mit einem R 0 resezierten Kolonkarzinom im Stadium III ist eine adjuvante Chemotherapie indiziert.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1a, starker Konsens.

Hintergrund

In zahlreichen randomisierten Studien konnte ein signifikanter Überlebensvorteil für Patienten mit Kolonkarzinom im Stadium III durch eine adjuvante Chemotherapie nachgewiesen werden [533] [534]. Metaanalysen und gepoolte Analysen (zuletzt Gill et al.) bei 3303 Patienten mit einem Stadium-II- und -III-Kolonkarzinom konnten eindeutig zeigen, dass für Patienten mit einer Lymphknoten-positiven Erkrankung (Stadium III) die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie mit einer signifikanten Prognoseverbesserung im Vergleich zur alleinigen Operationen assoziiert ist [529] [535] [536] [537].

VI.1.4. UICC-Stadium II

Empfehlung

Bei Patienten mit einem kurativ resezierten Kolonkarzinom im Stadium II kann eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

Der absolute Nutzen einer adjuvanten Therapie im UICC-Stadium II ohne Risikofaktoren liegt absolut zwischen 2 – 5 %. In Studien und gepoolten Analysen von Studien bei Patienten mit einem Kolonkarzinom im Stadium II fand sich kein signifikanter Überlebensvorteil durch eine postoperative adjuvante Chemotherapie [538] [539] [540] [541]. Die gepoolte Analyse von 7 randomisierten Studien, die eine adjuvante Chemotherapie mit einer alleinigen Operation verglichen, zeigte in der univariaten Analyse nur eine signifikante Verbesserung für das krankheitsfreie 5-Jahres-Überleben (DFS) (72 versus 76 % p = 0,049), aber nicht für das 5-Jahres-Gesamtüberleben (80 versus 81 % p = 0,1127) im Stadium II, wobei sich die Einzelstudien deutlich in den Therapiemodi unterschieden und kleine Patientenzahlen einschlossen [536]. Die britische QUASAR-Studie ist die für diese Fragestellung größte publizierte Einzelstudie [542]. Hier war in einem Beobachtungszeitraum von (im Median) 5,5 Jahren das relative Risiko für einen Tod jedweder Ursache in der Therapiegruppe signifikant geringer als in der Beobachtungsgruppe (HR 0,82; 95 % CI: 0,70 – 0,95, p = 0,008), entsprechend einem absoluten Überlebensvorteil von ca. 3,0 % (95 % CI: 1,0 – 6,0). Allerdings hat auch diese Studie methodische Schwächen hinsichtlich ihres heterogenen Studienkollektivs (71 % Kolonkarzinome, 91 % Dukes’-B-Stadien) und der heterogenen 5-FU-haltigen Therapieprotokolle (mit oder ohne Levamisol, Folinsäuredosierung unterschiedlich). Das relative Risiko für die isolierte Subgruppe Kolonkarzinom im Stadium II war nicht signifikant verringert, allerdings war der Effekt in allen Subgruppen konsistent gleich groß, sodass ein Überlebensvorteil in allen Prognosegruppen angenommen werden kann. Hinsichtlich der Bedeutung dieser Studie für die so definierte „Hochrisikosituation” (s. u.) kann keine Empfehlung abgeleitet werden, da lediglich für ca. 20 % der Patienten Daten für die T-Kategorie und/oder eine vaskuläre Invasion vorliegen und von diesen 20 % die wenigsten Patienten tatsächlich eine T 4- oder V 1-Situation aufwiesen. Für den Einsatz von Oxaliplatin im Stadium II liegen keine überzeugenden Daten vor: Auf dem ASCO 2007 [543]* wurde in einer Untergruppenanalyse über den Effekt einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie (FOLFOX4 versus LV 5FU2) im Stadium II berichtet. Für das Stadium II konnte weder eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (HR 0,84; 95 % CI: 0,62 – 1,14; p = 0,258) noch ein Überlebensvorteil (HR 1,0; 95 % CI: 0,71 – 1,42) für die zusätzlich mit Oxaliplatin behandelten Patienten mit einem Stadium-II-Tumor belegt werden. Aus den bisher vorliegenden randomisierten kontrollierten Studien lässt sich somit ein obligater Einsatz einer adjuvanten Chemotherapie im Stadium II nicht ableiten [544] [545] [546]. Aufgrund der positiven Ergebnisse der bislang größten Untersuchung, der QUASAR Studie, kann jedoch – bei allen methodischen Mängeln – der Nutzen einer adjuvanten Therapie im Stadium II ohne Risikofaktoren nicht gänzlich ausgeschlossen werden. Deshalb sollte eine Therapie in diesem Stadium zumindest in Betracht gezogen werden [542], in jedem Fall sollten die Vorteile und Risiken einer solchen Therapie mit dem Patienten besprochen werden.

VI.1.5. UICC-Stadium II mit Risikofaktoren

Empfehlung

Im Stadium II sollte in ausgewählten Risikosituationen (T4, Tumorperforation/-einriss, Operation unter Notfallbedingungen, Anzahl untersuchter Lymphknoten zu gering) eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 3, starker Konsens.

Hintergrund

Die oben genannten Faktoren sind als prognostisch ungünstig identifiziert worden. Es erscheint daher denkbar, dass Patienten mit diesen Risikofaktoren auch im Stadium II von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren könnten. Es existieren jedoch keine prospektiven Daten zum Zusammenhang der aufgeführten Risikocharakteristika und dem Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie. Daher sollen vor Einleitung einer adjuvanten Chemotherapie auch in dieser Untergruppe mit dem Patienten in einem intensiven Gespräch die Vor- bzw. Nachteile einer adjuvanten Chemotherapie vor dem Hintergrund der aktuellen Datenlage erörtert und die Patientenpräferenzen angesprochen werden.

In Studien gingen gewisse Risikosituationen wie ein T 4-Tumor, eine Tumorperforation und/oder Operation unter Notfallbedingungen sowie eine zu geringe Anzahl untersuchter Lymphknoten mit einer schlechteren Prognose einher [547] [548]. Eine neuere retrospektive Untersuchung an 1306 Patienten mit einem Stadium-II-Tumor zeigte in einer multivariaten Analyse, dass die Kategorie T 4 mit einem schlechten krankheitsfreien Überleben assoziiert war (HR 1,75) [549]. In der Studie von Moertel (n = 318) besitzt die T 4-Kategorie im Stadium II keine zusätzliche prognostische Bedeutung [544], wohl aber in der Studie von Burdy (n = 108) [550], in der Erlanger Analyse (n = 305) [547] und in der veröffentlichten Metaanalyse von Gill [536].

Nach einer Notfalloperation resultierte mit 29,8 vs. 52,4 % eine signifikant niedrigere 5-Jahres-Überlebensrate (p < 0,001). Dieser Unterschied zeigte sich sowohl im Stadium I/II als auch im Stadium III [551]. Das karzinomspezifische Überleben nach 5 Jahren reduzierte sich von 74,6 auf 60,9 % bei Nachweis einer Anämie, auf 51,6 % bei Nachweis einer Stenose und auf 46,5 % bei Perforation (p < 0,001) [552]. Auch die Anzahl der untersuchten Lymphknoten galt in mehreren Studien als ein unabhängiger prognostischer Faktor [519] [553]. So betrug bei 222 Patienten mit einem KRK im Stadium II die 5-Jahres-Überlebensrate 49 % für Patienten, bei denen 6 oder weniger als 6 Lymphknoten untersucht worden waren, verglichen mit 68 % für Patienten mit 7 oder mehr untersuchten Lymphknoten [553]. Le Voyer (INT-0089, n = 3.411) untersuchte Patienten im Stadium Dukes B 2 oder Dukes C mit adjuvanter Therapie mit 5-FU, Folinsäure (FS) und/oder Levamisol. Sowohl bei N 0, N 1 als auch N 2 hatte die Anzahl der entfernten Lymphknoten eine prognostische Bedeutung. Patienten mit N 0-Tumoren hatten das beste Gesamtüberleben, wenn mehr als 20 Lymphknoten analysiert wurden [519]. In einer Untersuchung von 3592 Fällen mit kolorektalem Karzinom konnte eine englische Arbeitsgruppe [554] jeweils einen signifikanten Überlebensvorteil für Patienten mit einer größeren Zahl identifizierter Lymphknoten errechnen (0 – 4 Lymphknoten, 5 – 10 Lymphknoten, > 10 Lymphknoten). Dieser Effekt zeigt sich auch in jedem Tumorstadium. In der multivariaten Analyse erwies sich die Zahl untersuchter Lymphknoten als unabhängiger prognostischer Faktor. Eine Analyse der SEER-Datenbank [555] korreliert die Zahl der untersuchten bzw. entfernten Lymphknoten mit dem Langzeitüberleben. In der multivariaten Analyse zeigte sich eine Reduktion der Krebsmortalität um 20,6 %, wenn mehr als 15 Lymphknoten untersucht wurden, verglichen mit Patienten, bei denen nur 1 – 7 Lymphknoten untersucht wurden. Dieses Ergebnis war unabhängig vom Tumorstadium und sonstigen Patienten- oder Tumorcharakteristika. Auch wenn die Studienlage hinsichtlich der genauen Anzahl der zu untersuchenden Lymphknoten nicht einheitlich ist, sollten nach Meinung von Experten 12 Lymphknoten als Mindestmaß gefordert werden, auch wenn diese Zahl nicht immer flächendeckend erreicht werden kann. In diesem Zusammenhang sei auf die anstehende Überarbeitung des TK „Chirurgie” verwiesen.

In einer Studie, in denen Patienten mit Stadium-II-Tumoren und Hochrisikocharakteristika eine kleine Untergruppe darstellten, konnte kein Benefit einer adjuvanten Chemotherapie gegenüber der alleinigen operativen Therapie gezeigt werden [534]. Im Gegensatz dazu stellten in der MOSAIC-Studie Patienten mit Stadium-II-Tumoren mit einem T 4-Tumor, einer Tumorperforation, einem Ileus, einem schlecht differenzierten Tumor, einer Blutgefäßinvasion und/oder weniger als 10 untersuchten Lymphknoten eine Hochrisikopopulation dar, bei der die postoperative adjuvante FOLFOX4 Chemotherapie im Vergleich zu einer 5FU/FS-Chemotherapie zu einer tendenziellen Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens um 7,2 % Prozentpunkte führte (HR 0,74; 95 % CI: 0,52 – 1,06). Es konnte allerdings – möglicherweise bedingt durch die zu geringe Patientenzahl – keine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens erreicht werden [543]*.

Empfehlung

Zusätzliche Parameter (z. B. CEA-Spiegel, Differenzierungsgrad, 18q Verlust, isolierte Tumorzellen in Lymphknoten oder im Knochenmark, Mikrosatelliten-Status, DNA-Ploidie und TS/p53-Expression, Lymph- und Blutgefäßinvasion) sollen momentan nicht zur Indikationsstellung für eine adjuvante Chemotherapie benutzt werden.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Hintergrund

Für eine Reihe von Parametern konnte in einigen, aber nicht in allen Studien eine prognostische Bedeutung für das kolorektale Karzinom gezeigt werden. Es liegen jedoch keine prospektiven Studien zum Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bei Vorhandensein einzelner oder mehrerer dieser Faktoren vor. Der Differenzierungsgrad wird in manchen Arbeiten sowohl im Stadium III [513] [556] als auch im Stadium II und III [536] als ein unabhängiger prognostischer Faktor gewertet. Hingegen zeigt eine Analyse von Hermanek, dass der Differenzierungsgrad nur in einer Untergruppe des Stadiums III (jedes T N 2 M 0) eine zusätzliche prognostische Bedeutung besitzt [557].

Der 18q-Alleelverlust besitzt in mehreren Studien auch im Stadium II unabhängige prognostische Bedeutung [558] [559] [560] [561] [562].

Eine Studie bei Patienten mit einem kolorektalem Karzinom im Stadium II (n = 70) kommt jedoch zu dem Schluss, dass der 18q-Verlust keine prognostische Bedeutung besitzt [563]. Ferner ist unklar, ob Tumoren mit 18q-Verlust möglicherweise schlechter auf Chemotherapie ansprechen.

Mikrosatelliteninstabilität (MSI) kann in 10 – 15 % der sporadischen kolorektalen Karzinome nachgewiesen werden. Eine Mikrosatelliteninstabilität wird verursacht durch Defekte des DNA-Mismatch-Repair-(MMR)-Systems (MMR-System) durch Inaktivierung der MLH-1-, MSH-2-, MSH-6- und PMS-2-Gene. Die Ergebnisse einer Untersuchung von 718 Patienten aus Italien deuten darauf hin, dass Patienten mit einem MMR-proteinnegativen Tumor eine bessere Langzeitprognose aufweisen als Patienten mit einem MMR-proteinpositiven Karzinom. Dieser positive prognostische Effekt war sowohl im Stadium II als auch im Stadium III vorhanden. Bei Patienten mit MMR-proteinpositiven Tumoren bewirkt die adjuvante Chemotherapie eine Prognoseverbesserung [564]. In einer Arbeit von Sinicrope waren Mikrostelliteninstabilität und DNA-Diploidie ebenfalls mit einer besseren Prognose assoziiert [565].

Eine aktuell publizierte Metaanalyse zeigte eine klare negative prognostische Bedeutung der DNA-Aneuploidie. Patienten mit einem aneuploiden kolorektalen Karzinom hatten fünf Jahre nach Operation eine deutlich höhere Sterblichkeitsrate als solche mit diploiden Tumoren. Dies galt für alle untersuchten Subgruppen, v. a. auch für das Stadium II [566].

Bei 570 Patienten im Stadium II (55 %) und Stadium III (45 %) aus der gemeinsamen IMPACT-Analyse führte die adjuvante Chemotherapie zu einer Verbesserung des Überlebens, bei hoher Mikrosatelliteninstabilität führte die adjuvante Chemotherapie eher zu einer Verschlechterung des Überlebens [567]. Eine Untersuchung von 876 Patienten mit einem Stadium-III-Tumor konnte zeigen, dass in der Gruppe ohne adjuvante Chemotherapie der Mikrosatellitenstatus keine prognostische Bedeutung besaß (5-Jahres-Überlebensrate: 43 gegen 36 %), während in der chemotherapeutisch behandelten Gruppe die Patienten mit MSI-positiven Tumoren ein signifikant besseres Überleben aufwiesen [568]. Keine dieser Arbeiten war bezüglich der Überprüfung der prognostischen und prädiktiven Parameter prospektiv angelegt.

VI.1.6. Chemotherapieprotokolle

Chemotherapieprotokolle im Stadium III
Oxaliplatin in Kombination mit 5-FU/Folinsäure (FS)

Empfehlung

Für die adjuvante Chemotherapie des Kolonkarzinoms im Stadium III soll eine Oxaliplatin-haltige Therapie eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1, starker Konsens.

• FOLFOX (LV5FU2 + Oxaliplatin):

  z. B. FOLFOX4: Folinsäure (FS) (200 mg/m² als 2-h-Infusion, Tag 1 und 2) plus 5-FU (400 mg/m² als Bolus, danach 600 mg/m² als 22-h-Infusion; Tag 1 und 2) in Kombination mit Oxaliplatin (85 mg/m² als 2-h-Infusion; Tag 1), Wiederholung Tag 15. 1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen.

Hintergrund

Durch die Kombination aus 5-FU und Folinsäure konnte in mehreren randomisierten Studien eine signifikanten Senkung der Rezidivrate sowie des Gesamtüberlebens gezeigt werden [533] [534] [537].

Die MOSAIC-Studie (2246 Patienten) verglich eine adjuvante Chemotherapie bestehend aus 5-FU/FS (LV5FU2) mit dem FOLFOX4-Schema (LV5FU2 + Oxaliplatin 85 mg/m²) alle 2 Wochen über 12 Zyklen. In dem Gesamtkollektiv führte die FOLFOX4-Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens gegenüber der LV 5FU2-Chemotherapie (73,3 versus 67,4 %, p = 0,003) [543*, 569]. Betrachtet man nur das Stadium III, ergibt sich für die FOLFOX4-Chemotherapie ein Unterschied im krankheitsfreien Überleben um 7,5 Prozentpunkte (HR 0,78; 95 % CI: 0,65 – 0,93; p = 0,005). Auch das Gesamtüberleben wird im Stadium III durch die FOLFOX4-Chemotherapie signifikant um 4,4 Prozentpunkte verbessert (p = 0,029). 4 Jahre nach der Therapie lag die Rate der peripher-sensorischen Neuropathie bei 12 % (Grad I), 2,8 % (Grad II) und 0,7 % (Grad III) [543*, 569].

In die NSABP-Studie C-07 wurden 2407 Patienten im Stadium II (28,6 %) oder im Stadium III eingeschlossen und erhielten entweder das Roswell-Park-Schema mit wöchentlicher 5-FU/FS-Bolusgabe (3 Zyklen à jeweils 8 Wochen) oder das gleiche 5-FU/FS-Schema mit Oxaliplatin 85 mg/m² in Woche 1, 3 und 5 im 8-wöchentlichen Rhythmus (FLOX-Schema). In der FLOX-Gruppe wurden 20 % weniger Rezidive beobachtet (p < 0,04). Das krankheitsfreie Überleben nach 4 Jahren betrug 73,2 % für die FLOX-Gruppe und 67,0 % für die 5-FU/FS-Behandelten [570]. Bei der Auswahl ist das unterschiedliche Nebenwirkungsprofil der einzelnen Protokolle zu berücksichtigen. Aufgrund der höheren kumulativen Oxaliplatindosis in der MOSAIC-Studie liegt die Rate der beobachteten Grad-3 / 4-Neuropathien in der NSABP-Studie geringfügig niedriger (12,4 vs. 8,4 %). In dem Bolus FLOX-Protokoll wurden jedoch häufiger als in dem infusionalen FOLFOX4-Protokoll Grad-3- und -4-Diarrhöen beobachtet (38 vs. 10,8 %). 5 Patienten (0,4 %) in der NSABP-Studie starben innerhalb der ersten 60 Tage nach Beginn der Chemotherapie aufgrund einer chemotherapieinduzierten Enteropathie [570]. Die Toxizität des FLOX-Protokolls ist im Vergleich mit dem FOLFOX4-Protokoll bei vergleichbarer Wirksamkeit nicht tolerabel. Daher sollte das FLOX-Protokoll in der adjuvanten Situation keine Anwendung finden. International wird derzeit dem modifizierten FOLFOX6-Schema, das nach einem 5-FU-Bolus an Tag 1 eine 46-stündige Dauerinfusion von 5-FU vorsieht, der Vorzug gegeben; dieses Schema ist der Kontrollarm internationaler Studien. Dies erspart dem Patienten den 5-FU-Bolus und den Pumpenwechsel an Tag 2 der Therapie (Dosierung: Oxaliplatin 85 mg/m² i. v. Folinsäure 400 mg/m² + 5-FU 400 mg/m² Bolus, danach 2400 mg/m² kontinuierlich i. v. über 46 h alle 2 Wochen). Zur Kombination von Capecitabin und Oxaliplatin im Vergleich zu verschiedenen Bolusregimen von 5-FU/FS liegen derzeit nur Toxizitätsdaten vor [571], Effektivitätsergebnisse werden für das Jahr 2008 erwartet.

Eine adjuvante Therapie mit einem irinotecanhaltigen Protokoll ist auf Basis der vorliegenden Daten aus Phase-III-Studien nicht zu empfehlen [572*, 573*, 574].

Monotherapie mit Fluoropyrimidinen

Empfehlung

Bei Kontraindikationen gegen Oxaliplatin-haltige Regime soll eine Monotherapie mit Fluoropyrimidinen durchgeführt werden. Dabei werden orale Fluoropyrimidine den infusionalen Schemata vorgezogen. Bolusregime sollen wegen der höheren Toxizität nicht mehr verwendet werden.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1, starker Konsens.

• Orale 5-FU Prodrug

  z. B. Capecitabin 2 × 1250 mg/m² Körperoberfläche p. o. Tag 1 – 14, alle 3 Wochen für 8 Zyklen

Hintergrund

1987 Patienten mit einen Stadium-III-Kolonkarzinom wurden entweder in das Mayo-Clinic-Schema (983 Patienten) randomisiert oder erhielten Capecitabin als Monotherapie (1004 Patienten) jeweils über eine Zeit von 24 Wochen (X-ACT Studie). Das primäre Studienziel mit dem Nachweis, dass Capecitabin im krankheitsfreien Überleben mindestens gleichwertig zum Mayo-Schema ist, wurde erreicht. Die Analyse zeigte einen Trend zugunsten eines überlegenen krankheitsfreien Überlebens mit Capecitabin (HR 0,87; 95 % CI: 075 – 1,00; p = 0,05). Auch das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant, mit einem Trend zur Überlegenheit von Capecitabin (81,3 vs. 75,6 % p = 0,05) [575].

Auch wenn in einer randomisierten Studie UFT + Folinsäure versus 5-FU/FS [576] kein Unterschied im Gesamtüberleben und im krankheitsfreien Überleben bestand und in einer japanischen Metaanalyse von drei Studien sogar ein signifikanter Vorteil für Gesamtüberleben und DFS erreicht werden konnte [577], wird UFT aktuell nicht empfohlen, da es keine Zulassung zur adjuvanten Chemotherapie des Kolonkarzinoms in Deutschland besitzt.

• Infusionales 5-FU/Folinsäure

  • LV5FU2

    z. B. Folinsäure (FS) (200 mg/m² als 2-h-Infusion, Tag 1 und 2) plus 5-FU (400 mg/m² als Bolus, danach 600 mg/m² als 22-h-Infusion; Tag 1 und 2)

    1 Zyklus umfasst 2 Wochen, insgesamt 12 Zyklen

  • 5-FU/Folinsäure-Schema

    z. B. Folinsäure (FS) (500 mg/m² als 1 – 2-h-Infusion) plus 5-FU (2600 mg/m² als 24-h-Infusion) 1 × pro Woche über 6 Wochen (Tag 1, 8, 15, 22, 29, 36). Erneuter Beginn der Therapie in Woche 9 (Tag 50). Insgesamt 2 Zyklen

  • venöse 5-FU Dauerinfusion (PVI)

    z. B. 5-FU als Dauerinfusion über insgesamt 12 Wochen (300 mg/m² /Tag)

Hintergrund

Im Vergleich zu den Bolusschemata zeigen mehrere Therapiestudien mit unterschiedlicher infusionaler Applikationsform keinen Unterschied zu der Bolusgabe von 5-FU/FS bezüglich des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens. Das deutlich bessere Toxizitätsprofil spricht jedoch eindeutig für die infusionale Applikation [578*, 579*, 580, 581]. Ein Vergleich von 12 Wochen Therapie mit der „protracted venous infusion” (PVI) von 5-FU (300 mg/m² pro Tag) gegen ein 6-monatiges MAYO-Schema zeigte keinen signifikanten Unterschied im rezidivfreien Überleben (RFS) und im Gesamtüberleben bei geringerer Toxizität von PVI 5-FU [582]. Der Beginn der adjuvanten Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums von 8 Wochen nach Operation zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil [583]. Die optimale Dauer der Chemotherapie beträgt 6 Monate [580] [584] [585].

Stadium II

Empfehlung

Sollte bei Patienten mit Stadium-II-Tumoren eine adjuvante Chemotherapie durchgeführt werden, können Fluoropyrimidine als Monotherapie eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 1, starker Konsens.

Hintergrund

Siehe VI.1.4. UICC-Stadium II.

VI.2. Perioperative Therapie beim Rektumkarzinom

VI.2.1. Obligate prätherapeutische Diagnostik

• rektal-digitale Austastung

• starre Rektoskopie

• Biopsie mit histopathologischer Aufarbeitung

• Endosonografie und hochauflösendes Becken-MRT oder Multislice-Becken-CT

• Koloskopie (Ausschluss von Zweittumoren im Darm)

• CT-Abdomen, Röntgen-Thorax, ggf. CT-Thorax bei V. a. Lungenmetastasen

• Labor: CEA, LDH, AP, absolute Leukozytenzahl

Hintergrund

Mit der digital rektalen Untersuchung lassen sich Tumoren im unteren Rektumbereich tasten. Dabei soll die Größe des Tumors, seine exakte Lage, Verschieblichkeit und Ausbreitung bestimmt werden. Hierauf beruht das klinische Staging (KS) nach Mason (KS I: gut beweglich, KS II: beweglich, KS III: wenig beweglich, KS IV: fixiert). Die Rektoskopie gestattet die Beurteilung der distalen 15 – 20 cm des Rektosigmoids. Sie dient nicht nur der genauen Höhenlokalisation (gemessen mit einem starren Rektoskop von der Anokutanlinie) und makroskopischen Beurteilung des Tumors, sondern ermöglicht auch die Biopsie und histologische Sicherung. Die Eindringtiefe von Tumoren in die Darmwandschichten (insbesondere Differenzierung von T 1- versus T 2-Tumoren), der Befall unmittelbar perirektal liegender Lymphknoten und die Einbeziehung des Sphinkterapparats können mithilfe der Endosonografie beurteilt werden [586]. Diese Untersuchungstechnik kommt daher insbesondere zur Planung eingeschränkter Operationstechniken (lokale Exzision bei Low-Risk-T1-Tumoren), moderner kontinenzerhaltender Operationen bei fehlendem Sphinkterbefall sowie zur Indikationsstellung der neoadjuvanten Radio- oder Radiochemotherapie zum Einsatz (Indikation bei uT3 / 4 oder uN+). Hochauflösende MRT-Untersuchungen oder Multislice-CT des Beckens sind insbesondere bei Verdacht auf Infiltration von Nachbarstrukturen indiziert, eventuell ergänzt durch eine gynäkologische Untersuchung bei fraglichem Befall der Vagina, des Uterus und der Adnexe oder eine Zystoskopie bei Verdacht auf Harnblasenbefall. Die hochauflösende Dünnschicht-MRT (mit Body-Array-Spule) erlaubt mit hoher Genauigkeit die Darstellung der mesorektalen Faszie und den Abstand des Tumors vom Rand des Mesorektums [587]. Patienten, bei denen Tumorgewebe bis 1 mm oder weniger vom zirkumferenziellen Resektionsrand (CRM) entfernt ist oder letzteren befallen oder durchbrochen hat, haben auch nach optimierter Chirurgie mit totaler Mesorektumentfernung ein wesentlich höheres Rezidivrisiko. Nach prospektiven Beobachtungsdaten der MERCURY Study Group ist die hochauflösende Dünnschicht-MRT in der Lage, die Infiltration des Tumors ins perirektale Fettgewebe sowie einen freien mesorektalen Resektionsrand (definiert als CRM > 1 mm) mit hoher Genauigkeit vorherzusagen [588]. Einzelne Studiengruppen und Zentren schränken die Indikation zu einer präoperativen Radiotherapie oder Radiochemotherapie auf Patienten mit Tumoren ein, die auf Grundlage der MRT mehr als 5 mm ins perirektale Fettgewebe oder bis 1 mm an den zirkumferenziellen Resektionsrand heranreichen [589] [590]. Dieses selektive Vorgehen muss in weiteren (randomisierten) Studien geprüft werden. Die MRT-Untersuchung ist für die weitere Therapieentscheidung zielführend, wenn zwischen einer präoperativen Kurzzeitbestrahlung und einer Radiochemotherapie bei Tumoren mit Ausbreitung bis nahe des zirkumferenziellen Resektionsrands gewählt werden soll (siehe VI.2.2.2). Die Koloskopie dient dem Ausschluss von synchronen Zweittumoren im Darm. Die Computertomografie des Abdomens sowie die Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen sind obligate prätherapeutische Untersuchungen zum Ausschluss von Fernmetastasen. Verdächtige Lungenbefunde sollten durch weitere bildgebende Verfahren abgeklärt werden. Bezüglich der Laborbefunde gilt die Bestimmung des Tumormarkers CEA, der LDH, der alkalischen Phosphatase und der absoluten Leukozytenzahl als obligat.

VI.2.2. Perioperative Therapie – Indikationen zur perioperativen Radio- oder Radiochemotherapie

VI.2.2.1. Stadium I

Empfehlung

Im Stadium I ist eine perioperative Therapie nicht indiziert.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 5, starker Konsens.

Hintergrund

Rektumkarzinome im UICC-Stadium I (T1 / 2 N 0) haben bei alleiniger radikaler Operation mit En-Bloc-Lymphknotendissektion und totaler mesorektaler Exzision (TME) für Tumoren im unteren (bis 6 cm ab Anokutanlinie) und mittleren Rektumdrittel (> 6 – 12 cm ab Anokutanlinie) sowie partieller mesorektaler Exzision (PME) für Tumoren im oberen Rektumdrittel (> 12 – 16 cm ab Anokutanlinie) niedrige Lokalrezidiv- und Fernmetastasenraten [591]. In den frühen amerikanischen Serien zum Stellenwert der neoadjuvanten Radiochemotherapie wurde dieses Tumorstadium daher ebenso ausgeschlossen wie in den modernen Studien zur neoadjuvanten Radiochemotherapie [592].

Die schwedischen und holländischen Studien zur präoperativen Kurzzeit-Vorbestrahlung mit 5 × 5 Gy versus alleinige Operation haben das Tumorstadium I gleichwohl eingeschlossen. Die jüngere holländische Studie zeigte in einer Subgruppenanalyse keinen signifikanten Unterschied hinsichtlich der Lokalrezidivrate zwischen alleiniger TME und zusätzlicher Radiotherapie für Tumoren im UICC-Stadium I [591] [593]. In der älteren schwedischen Studie konnte ein signifikanter Vorteil der zusätzlichen Bestrahlung für das Stadium I gezeigt werden, allerdings war hier das Konzept der TME noch nicht umgesetzt worden [594].

Der Stellenwert einer Radio(chemo-)therapie vor oder nach lokaler Exzision eines T 1-High-Risk-Karzinoms (G3 / 4, L 1, V 1, Durchmesser größer 3 cm, R 1-Resektion) ist nicht gesichert [595]. Bei inkompletter Resektion (R1) oder Risiko-Konstellation (siehe oben) soll eine radikale Tumorentfernung mit Lymphknotenentfernung innerhalb von 4 Wochen durchgeführt werden. Für Patienten mit tief sitzenden T 1-High-Risk-Karzinomen oder T 2-N0-Tumoren im UICC-Stadium I, die eine Exstirpation ablehnen, ist die präoperative Radio(chemo-)therapie, gefolgt von lokaler Exzision, eine Option [596]. Dies ist jedoch ein nicht gesichertes Vorgehen.

VI.2.2.2. Stadium II/III

Empfehlung

Im UICC-Stadium II und III ist die neoadjuvante Radio- oder Radiochemotherapie indiziert. Eine Sondersituation besteht bei cT1 / 2-Karzinomen mit fraglichem Lymphknotenbefall; hier ist auch die primäre Operation (mit ggf. adjuvanter Radiochemotherapie bei pN+) eine möglich Behandlungsoption.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

Metaanalysen zeigen eine verbesserte Wirksamkeit der präoperativen im Vergleich zur postoperativen Bestrahlung [597] [598]. Eine frühe randomisierte Studie zur prä- versus postoperativen alleinigen Radiotherapie hatte eine signifikant reduzierte Lokalrezidivrate im präoperativen Arm gezeigt [599]. Die deutsche Studie zur adjuvanten und neoadjuvanten Radiochemotherapie (RCT) des Rektumkarzinoms im UICC-Stadium II und III (CAO/ARO/AIO-94) wies ebenfalls eine signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate im neoadjuvanten Arm auf [600]. Die Rate postoperativer Komplikationen war nach präoperativer RCT im Vergleich zur sofortigen Operation nicht erhöht, die akute und chronische Toxizität im präoperativen RCT-Arm insgesamt signifikant niedriger. Bei tief sitzenden Tumoren, die der Chirurg vor Randomisation als exstirpationspflichtig eingeschätzt hatte, konnte die Rate sphinktererhaltender Operationsverfahren durch die Vorbehandlung im Vergleich zur sofortigen Operation verdoppelt werden. Als Problem jeder neoadjuvanten Therapie muss das potenzielle „Overstaging” und die daraus resultierende „Überbehandlung” von Patienten gewertet werden, bei denen fälschlicherweise ein wanddurchsetzender (T3) oder lymphknotenpositiver Tumor (N+) diagnostiziert wurde. Da insbesondere die Sensitivität und Spezifität der Beurteilung des Lymphknotenbefalls limitiert ist, wird bei T 1 / 2-Tumoren mit bildgebend fraglichen N+ als Option auch die primäre Operation als sinnvoll erachtet. Als weitere Selektionskriterien für eine primäre Operation werden von einigen Zentren und Studiengruppen – auch im Hinblick auf die mit der Radiotherapie assoziierten chronischen Nebenwirkungen [601] [602] – T 3-Tumoren mit Infiltration ins mesorektale Fettgewebe unter 5 mm sowie Tumoren mit einem Abstand zur mesorektalen Resektionslinie von mehr als 1 mm (MRT-Diagnostik obligat) genannt [589] [590]. Diese Selektionskriterien müssen in Studien weiter geprüft werden.

Empfehlung

Der Stellenwert der Strahlentherapie des Rektumkarzinoms im oberen Drittel wird kontrovers diskutiert. Es kann eine adjuvante Therapie wie beim Kolonkarzinom oder eine perioperative Radio(chemo-)therapie wie beim Rektumkarzinom durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 3a, starker Konsens.

Hintergrund

Folgende Argumente sprechen dafür, das obere Rektumdrittel (> 12 – 16 cm ab Anokutanlinie, gemessen mit einem starren Rektoskop) wie ein Kolonkarzinom zu behandeln:

• Die Daten der amerikanischen Adjuvanzstudien, die die Radiochemotherapie bei der Behandlung des Rektumkarzinoms etabliert hatten, bezogen sich ausschließlich auf Rektumtumoren mit einem Abstand des distalen Tumorpols von der Anokutanlinie bis 12 cm.

• In der holländischen TME-Studie konnte bei Tumoren im oberen Rektumdrittel (hier definiert als: 10 – 15 cm ab Anokutanlinie) keine signifikante Verbesserung der Lokalrezidivrate durch die zusätzliche Radiotherapie nachgewiesen werden [593].

Folgende Argumente sprechen dafür, das obere Rektumdrittel wie ein Rektumkarzinom zu behandeln:

• Bei der Analyse der holländischen TME-Studie handelt es sich um eine explorative Subgruppenanalyse. Daher wurde von den Autoren konsequenterweise nicht gefolgert, dass Patienten mit Tumoren im oberen Rektumdrittel keiner Radiotherapie bedürfen.

• In der bislang nur als Abstract publizierten britischen MRC-CR07-Studie war der Vorteil der generellen präoperativen Kurzzeit-Radiotherapie versus selektiver postoperativer Radiochemotherapie nur bei befallenem zirkumferenziellem Resektionsrand für alle Rektumdrittel signifikant [603]*.

• Eine aktuelle Subgruppenanalyse der deutschen CAO/ARO/AIO-Studie-94 zeigte keinen signifikanten Unterschied der Lokalrezidivraten zwischen Tumoren im mittleren und oberen Rektumdrittel.

• Im Gegensatz zu der holländischen TME-Studie werden in Deutschland Tumoren im oberen Rektumdrittel mittels partieller mesorektaler Exzision (PME) behandelt. Dieses Verfahren ist u. U. mit einer höheren Lokalrezidivrate verbunden. Die GAST-05-Studie wird unter Federführung von Prof. Becker/Dr. Liersch die Frage prüfen, ob Tumoren im oberen Rektumdrittel eine TME benötigen.

Empfehlung

In Situationen, in denen ein Downsizing angestrebt wird (T4-Tumore, nicht ausreichender Sicherheitsabstand im Dünnschicht-MRT zur mesorektalen Faszie – Abstand 1 mm oder weniger – oder erwünschter Sphinkterhalt bei Tumoren im unteren Drittel), soll der präoperativen Radiochemotherapie der Vorzug vor einer Kurzzeit-Radiotherapie gegeben werden. Bei cT3-Tumoren oder cN+-Tumoren, bei denen kein Downsizing angestrebt wird, kann die präoperative Therapie entweder als Radiochemotherapie oder als Kurzzeitbestrahlung erfolgen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Hintergrund

Zur präoperativen Radiotherapie stehen prinzipiell zwei Fraktionierungsschemata zur Verfügung: die Kurzzeitbestrahlung mit 25 Gy in Einzeldosen von 5 Gy an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, unmittelbar gefolgt von der Operation, und die konventionell fraktionierte Bestrahlung bis zu einer Gesamtreferenzdosis von 45 – 50,4 Gy in 25 – 28 Fraktionen, gefolgt von der Operation nach 4 – 6 Wochen. Eine randomisierte polnische Studie hatte nach neoadjuvanter konventionell fraktionierter Radiochemotherapie ein signifikant überlegenes Ergebnis hinsichtlich Downsizing und Downstaging sowie eine signifikant niedrigere Rate an R 1-Resektionen im Vergleich zur Kurzzeitbestrahlung ergeben [604]. Allerdings waren die Rate an sphinktererhaltenden Operationsverfahren (primärer Endpunkt) sowie die lokale Kontrolle (sekundärer Endpunkt) in beiden Armen nicht signifikant unterschiedlich [605]. Zur Maximierung der Tumorschrumpfung vor Operation sollte bei den oben genannten Indikationen der konventionell fraktionierten Radiochemotherapie der Vorzug vor der Kurzzeitbestrahlung gegeben werden. Bei letzterer tritt durch die kurze Behandlungszeit und die sich unmittelbar anschließende Operation nämlich keine relevante Tumorschrumpfung ein [606].

Empfehlung

Die neoadjuvante Radiochemotherapie soll eine 5-Fluorouracil-Monochemotherapie mit oder ohne Folinsäure beinhalten.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke:1b, starkerKonsens.

Hintergrund

Der Stellenwert der Kombination der konventionell fraktionierten präoperativen RT mit einer simultanen 5-FU/Folinsäure-Chemotherapie wurde in der EORTC-22 921- sowie der FFCD-9203-Studie untersucht (in der EORTC-Studie zusätzlich die Bedeutung der adjuvanten Chemotherapie [607] [608]). Wesentliches Ergebnis beider Studien ist die signifikante Reduzierung der Lokalrezidivrate durch die präoperative Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie. In der deutschen CAO/ARO/AIO-94-Studie wurde 5-FU in der 1. und 5. Bestrahlungswoche in einer Dosierung von 1000 mg/m²/Tag als 120-stündige Dauerinfusion appliziert. In der EORTC-22 921- und FFCD-9203-Studie erhielten die Patienten in der 1. und 5. Bestrahlungswoche 5-FU in einer Dosierung von 350 mg/m²/Tag und Folinsäure in einer Dosierung von 20 mg/m²/Tag über jeweils 5 Tage.

Die neoadjuvante Radiochemotherapie mit neuen Substanzen und Kombinationen (Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan) zeigte in einer Vielzahl von Phase-II-Studien Komplettremissions-Raten bis zu 30 % [609]. Der Stellenwert dieser Kombinationsbehandlungen wird derzeit in Phase-III-Studien geprüft.

VI.2.2.3. Stadium IV

Empfehlung

Beim synchron metastasierten Rektumkarzinom gibt es keine Standardempfehlung zum therapeutischen Vorgehen. Die Prognose der Erkrankung wird im Regelfall durch die systemische Metastasierung bestimmt. Daher sollte bei irresektablen Fernmetastasen primär eine systemische Kombinationschemotherapie eingesetzt werden, sofern nicht Symptome durch den Primärtumor zu einem anderen Vorgehen zwingen. Falls eine primäre Radiochemotherapie durchgeführt wird, sollte vor dem Hintergrund der systemischen Metastasierung eine intensivierte Kombinationschemotherapie eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 5, starker Konsens.

VI.2.3. Adjuvante Therapie

VI.2.3.1. Adjuvante Therapie bei primärer Operation (ohne neoadjuvante Therapie)

Empfehlung

Im Stadium I ist nach R 0-Resektion eine adjuvante Therapie nicht indiziert.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

In allen randomisierten Studien zur adjuvanten Therapie waren Patienten mit Stadium UICC I wegen insgesamt niedriger Lokalrezidiv- und Fernmetastasenraten ausgeschlossen worden.

Empfehlung

Bei Patienten im UICC-Stadium II und III, die keine neoadjuvante Radiochemotherapie oder Kurzzeit-Radiotherapie erhalten haben, soll eine adjuvante Radiochemotherapie erfolgen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

Durch Hinzunahme der Chemotherapie zu einer postoperativen Bestrahlung konnten sowohl die Lokalrezidivrate gesenkt als auch das Gesamtüberleben im Vergleich zur alleinigen (konventionellen) Operation verbessert werden [610] [611]. Daten zum Nutzen einer adjuvanten Radiochemotherapie nach pathologisch bestätigter adäquater Mesorektumexzision und einem Abstand des Tumors zum zirkumferenziellen Resektionsrand von mehr als 1 mm liegen bislang nicht vor. Die Lokalrezidivraten werden hier auch ohne zusätzliche adjuvante Therapie mit global unter 10 % angegeben, können aber für Subgruppen, z. B. Tumoren im unteren Rektumdrittel, auch höher liegen. Patienten mit Tumoren im UICC-Stadium II und III sollten in randomisierte Studien eingebracht werden. Dabei wäre zu klären, ob es nach qualitätsgesicherter Chirurgie Subgruppen von Patienten gibt (z. B. pT3N0-Tumoren mit geringer Infiltration ins perirektale Fettgewebe oder pT1 / 2-N+-Tumoren), die ein dem UICC-Stadium I vergleichbares Rezidivrisiko haben und daher von einer adjuvanten Radio- und Chemotherapie nicht profitieren [612] [613]. Zur Frage der Therapie von Tumoren im oberen Rektumdrittel siehe VI. 2.2.2.

In der bislang nur als Abstract publizierten britischen MRC-CR07-Studie hat sich gezeigt, dass ein risikoadaptiertes Vorgehen (postoperative Radiochemotherapie nur bei Patienten mit positiven zirkumferenziellen Resektionsrand nach TME) im Vergleich zu einer generellen präoperativen Radiotherapie mit 5 × 5 Gy für alle Rektumkarzinome hinsichtlich der lokalen Kontrolle und dem krankheitsfreien Überleben signifikant unterlegen ist [603]*.

Empfehlung

Nach R 1-Resektion oder intraoperativem Tumoreinriss sollte postoperativ radiochemotherapiert werden, falls keine neoadjuvante Radio(chemo)therapie vorangegangen ist.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Hintergrund

R1-Resektionen und intraoperativer Tumoreinriss sind mit einem hohen Lokalrezidivrisiko assoziiert und rechtfertigen die postoperative RCT. Eine ungeplante Subgruppenanalyse der holländischen TME-Studie hatte keine signifikante Verbesserung der Lokalrezidivraten durch eine postoperative alleinige Radiotherapie bis 50,4 Gy gezeigt [614].

Empfehlung

Die adjuvante Therapie sollte 4 – 6 Wochen nach der Operation beginnen.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 3a, starker Konsens.

Empfehlung

Die Strahlentherapie kann zeitgleich zum 1. und 2. Chemotherapiezyklus oder zum 3. und 4. Zyklus erfolgen.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 2a, starker Konsens.

Empfehlung

Die Strahlentherapie soll mit einer 5-FU-Monochemotherapie kombiniert werden.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund zu den letzten 3 Empfehlungen

Nach dem „NCI-Schema” beginnt die adjuvante Therapie 4 – 8 Wochen nach Operation mit der Applikation von 2 Chemotherapiekursen 5-FU in einer Dosierung von 500 mg/m² KO/Tag als Bolusapplikation an fünf aufeinanderfolgenden Tagen (Tag 1 bis 5 und 36 bis 40). Die Radiotherapie beginnt am Tag 63. Das pelvine Lymphabflussgebiet erhält bei einer Einzeldosis von 1,8 Gy und 5-mal wöchentlicher Bestrahlung eine Gesamtdosis von 45 Gy, anschließend erfolgt eine kleinvolumige Dosisaufsättigung im Gebiet des größten Lokalrezidivrisikos bis 50,4 Gy. In der ersten und fünften Bestrahlungswoche erhalten die Patienten eine simultane 5-FU-Chemotherapie in gleicher Dosierung und Applikationsform wie bei den initialen zwei Kursen, jedoch nur über drei Tage. Nach Beendigung der Radiotherapie folgen zwei weitere Kurse Chemotherapie (Tag 134 –138 und 169 –173), allerdings mit einer reduzierten Dosis von 450 mg 5-FU/m² KO/Tag über 5 Tage [421].

Nach den von O’Connell et al. veröffentlichten Studienergebnissen kann während der gesamten Bestrahlung statt der 5-FU-Bolusgabe auch eine niedrig dosierte 5-FU-Dauerinfusion in einer Dosierung von 225 mg/m² KO/Tag verabreicht werden [615]. Die Intergroup-0144-Studie konnte allerdings die Überlegenheit von 5-FU-Dauerinfusionsprogrammen im Vergleich zu biochemisch (Folinsäure/Levamisol) modulierten 5-FU-Bolusgaben nicht bestätigten [616]. Die Modulation von 5-FU-Bolusgaben mit Leukovorin und/oder Levamisol erwies sich in einer vierarmigen amerikanischen Intergroup-Studie (0114) der alleinigen 5-FU-Bolusgabe als nicht überlegen [617].

Eine weitere mögliche Modifikation des NCI-Schemas betrifft den zeitlichen Abstand zwischen Operation und Radiotherapie. Tumor- und strahlenbiologische Gründe sprechen für ein enges zeitliches Intervall zur Operation. Erste Analysen einer koreanischen Studie lieferten Hinweise, dass durch den frühzeitigen Beginn der Radiotherapie zeitgleich mit den ersten beiden postoperativen Chemotherapiekursen ein signifikant besseres krankheitsfreies Überleben erreicht werden kann [618]. Dies hat sich jedoch bei längerer Nachbeobachtungszeit dieser Studie nicht bestätigt [619]*. Der postoperative Arm der deutschen Studie CAO/ARO/AIO-94 kann als Alternative zum NCI-Schema empfohlen werden (RCT-Beginn 4 Wochen nach Operation, 1000 mg/m²/Tag 5-FU als 120-h-Dauerinfusion in der 1. und 5. Bestrahlungswoche, 4 Kurse adjuvante Chemotherapie 5-FU-Bolus in einer Dosierung von 500 mg/m²/Tag über 5 Tage, 3 Wochen Pause).

Empfehlung

Standard für die adjuvante Therapie des Rektumkarzinoms ist die kombinierte Radiochemotherapie. Eine Indikation für eine alleinige (adjuvante) Chemo- oder Radiotherapie beim Rektumkarzinom besteht nicht. Eine Ausnahme stellt nur die Kontraindikation gegen eine der beiden Therapieformen dar.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1a, starker Konsens.

Hintergrund

Die alleinige postoperative Radiotherapie reduziert die Lokalrezidivrate, hat aber im Gegensatz zur Kombination aus Radio- und Chemotherapie keinen Einfluss auf das Gesamtüberleben gezeigt [620]. Kontraindikationen für eine Radiotherapie stellt eine Vorbestrahlung im Becken wie z. B. im Rahmen der Behandlung eines Prostata- oder eines Zervixkarzinoms dar. Durch eine alleinige Chemotherapie wird das Rezidivrisiko zwar gesenkt, die Kombination mit einer Radiotherapie war der alleinigen Chemotherapie jedoch überlegen [421]. In einer kürzlich publizierten japanischen Phase-III-Studie konnte allerdings durch eine postoperative alleinige Chemotherapie mit Uracil-Tegafur nach TME und selektiver lateraler Lymphknotendissektion ein Überlebensvorteil für Patienten im UICC-Stadium III nachgewiesen werden [621].

VI.2.3.2. Adjuvante Therapie nach neoadjuvanter Radiotherapie oder Radiochemotherapie

Empfehlung

Nach neoadjuvanter Radiochemotherapie ist eine adjuvante Chemotherapie unabhängig vom postoperativen Tumorstadium (also auch bei kompletter Remission oder UICC-Stadium I und II) indiziert.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

Grundlage dieser Empfehlung ist, dass die adjuvante Chemotherapie obligater Bestandteil der CAO/ARO/AIO-94-Studie sowie der FFCD-9203-Studie nach erfolgter präoperativer Radiochemotherapie war. Die EORTC (22 921) randomisierte in einer vierarmigen Studie und einem „two-by-two factorial design” zwischen einer postoperativen Chemotherapie und keiner postoperativen Chemotherapie nach präoperativer Radiotherapie oder Radiochemotherapie. Die postoperative Chemotherapie führte dabei zwar nicht zu einer statistisch signifikanten Überlebensverbesserung. Der Überlebensbenefit betrug jedoch 6 % absolut für das progressionsfreie und 4 % für das Gesamtüberleben und wurde mit einer vergleichsweise wenig toxischen Therapie erzielt [600]. Subgruppenanlysen zeigen, dass die adjuvante Chemotherapie insbesondere für diejenige Patientengruppe einen signifikanten Überlebensvorteil ergab, die nach präoperativer Therapie eine histopathologische ypT0 / 1 / 2-Kategorie aufwiesen [600]. In den Studien zur präoperativen Kurzzeit-Radiotherapie mit 5 × 5 Gy wurde generell keine adjuvante Chemotherapie appliziert. Eine aktuelle holländische Phase-III-Studie randomsiert derzeit nach 5 × 5 Gy und Operation zwischen einer adjuvanten Chemotherapie mit Capecitabin und Beobachtung [607] [622].

Empfehlung

Die adjuvante Chemotherapie sollte entweder als 5-FU-Monotherapie oder als Kombination aus 5-FU/Folinsäure durchgeführt werden.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 1b, starker Konsens.

Hintergrund

In der CAO/ARO/AIO-94-Studie wurden 4 Zyklen adjuvanter Chemotherapie mit 5-FU in einer Dosierung von 500 mg/m² als i. v. Bolus über 5 Tage alle 4 Wochen verabreicht. In der EORTC-22 921- und FFCD-9203-Studie erhielten die Patienten 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie mit 5-FU in einer Dosierung von 350 mg/m²/Tag und Folinsäure in einer Dosierung von 20 mg/m²/Tag über jeweils 5 Tage alle 4 Wochen.

VII. Themenkomplex VII: Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung und in der palliativen Situation

Der folgende Teil der S 3-Leitlinie enthält aktualisierte Empfehlungen zur Tumortherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom, die vor allem die neuen Erkenntnisse aus Studien der letzten 4 Jahre widerspiegeln. Auf die primär resektablen Metastasen wird ebenso eingegangen wie auf die besondere Situation einer sekundären Resektabilität in einem primär palliativen Therapiekonzept. Der Verfügbarkeit neuer biologischer Substanzen wird in einer kommentierten Auflistung möglicher Kombinationen in Abhängigkeit von Therapieziel und individueller Patientensituation Rechnung getragen. Die Einteilung der Patienten in Subgruppen soll die Entscheidungsfindung erleichtern.

Definition von Subgruppen nach klinischen Situationen/Therapiezielen

1. Patienten mit primär resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen

2. Patienten mit einer Indikation für eine intensivierte systemische Therapie

   1. Patienten mit Leber- und/oder Lungenmetastasen, potenziell resektabel nach Ansprechen auf neoadjuvante Therapie und klinisch operable Patienten

   2. Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress

3. Patienten mit der Möglichkeit für eine weniger intensive Therapie

   1. Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung, ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität

Starker Konsens.

Hintergrund

Sowohl bei synchronen als auch bei metachronen Metastasen der Leber und/oder Lunge stellt deren vollständige operative Entfernung für einen Teil der Patienten eine Heilungschance dar. Die Entscheidung über das therapeutische Vorgehen bei Nachweis einer pulmonalen und/oder hepatischen Metastasierung beginnt daher mit der Beurteilung der Resektabilität (Zitat: NCCN 2007). Bei R 0-resektablen Metastasen sollte primär die Operation angestrebt werden (s. VII.1.). Diejenigen Patienten, für die primär keine chirurgische Interventionsmöglichkeit besteht, sollten eine systemische Chemotherapie erhalten. Die Wahl des Chemotherapieregimes hängt dabei (entscheidend) vom Therapieziel ab. Die therapeutische Strategie bei Metastasierung und in der Palliativsituation sollte z. B. im Rahmen einer Tumorkonferenz interdisziplinär festgelegt werden. Die Patienten sind ihren individuellen Erfordernissen entsprechend ausführlich über die Therapieoptionen aufzuklären und in die Entscheidung miteinzubeziehen. Neben der Tumortherapie, die im Folgenden dargestellt wird, sind die Sicherstellung einer adäquaten Schmerztherapie und Ernährung, eine bedarfsgerechte psychosoziale und psychoonkologische Versorgung sowie supportive Therapiemaßnahmen integrale Bestandteile des palliativen Therapiekonzepts (s. themenspezifische Leitlinien unter www.awmf-leitlinien.de) (verfügbare Quellen, Stand 08 / 07: Leitlinien der Deutschen Gesellschaft für Ernährungsmedizin/ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition ([www.awmf-leitlinien.de, Registernr. 073 / 006e und 073 / 005e] LL Tumorschmerz von DIVS und DKG angemeldet und in Entwicklung, Fertigstellung 2008 geplant). Bezüglich der Therapieziele in der Palliativsituation wird dabei die krankheits- und therapiebezogene Lebensqualität als sehr gut messbarer Parameter immer häufiger als ein sekundärer Endpunkt von Studien erhoben. Dem Wunsch der Patienten nach Informationen über alle relevanten verfügbaren Maßnahmen (tumorspezifische, supportive, psychosoziale, psychoonkologische Therapieoptionen) und Hilfsangebote (z. B. Krebsberatungsstellen, Selbsthilfegruppen) ist nachzukommen. Auch komplementäre/unkonventionelle Behandlungsmethoden sollten offen mit den Patienten besprochen werden, auch um ungünstige Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika zu vermeiden.

VII.1. Patienten mit primär resektablen Leber- und/oder Lungenmetastasen

VII.1.1. Primär resektable Lungenmetastasen

Empfehlung

Resektable Lungenmetastasen sollen reseziert werden.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3a, starker Konsens.

Hintergrund

Die Indikation zur primären Resektion von Lungenmetastasen hängt von deren Anzahl und Lokalisation, dem Grad etwaiger vorhandener pulmonaler Vorschädigungen und dem zu erwartendem Residualvolumen nach Resektion ab. Voraussetzung ist, dass eine R 0-Resektion grundsätzlich möglich erscheint. Die Resektionen sollen parenchymschonend sein, wobei eine ausreichende Radikalität gewährleistet sein sollte. Die Patienten sollten in spezialisierten Zentren mit entsprechend erfahrenen Operateuren vorgestellt werden [623]. In einem aktuell publizierten systematischen Review von Pfannschmidt et al. konnten in einer Mehrzahl der untersuchten Studien übereinstimmend nur die präoperativen CEA-Werte als unabhängiger prognostischer Faktor identifiziert werden, die Angaben zur prognostischen Relevanz der präoperativen Anzahl der Metastasen sind inkonsistent, zeigen aber einen Trend zu einem Überlebensvorteil bei singulärer Metastasierung ([Tab. VII.1.]). Weitere mögliche Einflussfaktoren wie das krankheitsfreie Intervall oder das initiale Tumorstadium haben sich hinsichtlich ihrer prognostischen Aussagekraft nicht bestätigt [624] [625] [626] [627].

VII.1.2. Primär resektable Lebermetastasen

Definition: Resektable Lebermetastasen liegen vor, wenn

• eine nicht resektable extrahepatische Tumormanifestation ausgeschlossen ist,

• weniger als 70 % des Parenchyms befallen sind,

• weniger als 3 Lebervenen und weniger als 7 Segmente betroffen sind,

• keine Leberinsuffizienz oder Child-B- oder -C-Zirrhose vorhanden ist,

• keine schwerwiegenden Begleiterkrankungen vorliegen,

[628].

Empfehlung

Auf die Leber beschränkte R 0-resektable Metastasen sollen reseziert werden.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Hintergrund

Das 5-Jahres-Überleben nach Resektion kolorektaler Lebermetastasen liegt zwischen 25 und 40 % [629] [630] [631] [632].

Empfehlung

Die Resektabilität von Metastasen soll durch einen in der Metastasenchirurgie erfahrenen Chirurgen beurteilt werden.

Starker Konsens.

Hintergrund

Die Prognose kann präoperativ anhand einfach zu erfassender klinischer Kriterien nach dem sog. FONG-Score abgeschätzt werden ([Tab. VII.3.]). Dieser präoperative Prognosescore aus dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York wurde anhand einer großen Patientenzahl errechnet und ist international anerkannt.

Prognostisch ungünstige Kriterien [633]:

• nodal positiver Primärtumor

• Krankheitsfreies Intervall < 12 Monate

• Metastasengröße > 5 cm

• Anzahl der Metastasen > 1

• CEA präoperativ > 200 ng/d

Patienten, bei denen ein Score von bis zu maximal 2 Punkten vorliegt, haben eine gute Chance auf ein Langzeitüberleben nach primärer Leberresektion.

VII.1.2.1. Präoperative Bildgebung

Empfehlung

Bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Fong-Score > 2 sollte präoperativ ein FDG-PET-CT durchgeführt werden, da dies in etwa 25 % der Patienten, bedingt durch den Nachweis weiterer Metastasen, eine Änderung der therapeutischen Strategie zur Folge hat.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 3, starker Konsens.

Hintergrund

Ziel der präoperativen Diagnostik vor Leberteilresektion ist es nicht nur, Anzahl und anatomische Lage der Lebermetastasen aufzuzeigen, sondern auch das Vorhandensein extrahepatischer Manifestationen mit größtmöglicher Sicherheit auszuschließen. Das FDG-PET ist hierfür das am besten geeignete bildgebende Verfahren. Die wichtige Rolle des FDG-PET in der therapeutischen Entscheidungsfindung ist durch einige Studien aus den vergangenen Jahren belegt. Eine prospektive Arbeit von Joyce et al. konnte zeigen, dass es bei 17 von 71 Patienten mit potenziell resektablen hepatischen Metastasen (24 %) nach Durchführung eines PET(-CT) aufgrund zusätzlich identifizierter extrahepatischer und/oder nicht resektabler Läsionen zu einer Änderung des therapeutischen Vorgehens kam [634]. In einer ebenfalls prospektiv angelegten Studie wurden die Daten eines präoperativen CT durch ein PET-CT reevaluiert. Dies hatte in 21 % der Fälle eine Änderung der Behandlungsplanung zur Folge [635]. Amthauer et al. fanden im Vergleich der konventionellen Bildgebung mit dem FDG-PET 48 diskrepante Befunde (46 davon wirklich positiv), die in 37 % der Patienten ein modifiziertes Vorgehen nach sich zogen [636]. Neuere Untersuchungen weisen darauf hin, dass gerade Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil (FONG-Score 3 – 5) von einer präoperativen PET-Untersuchung profitieren, während dies für Patienten mit günstiger Risikokonstellation nicht der Fall war [637]*. Aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit des PET-CT scheint nach Meinung von Experten alternativ eine präoperative MRT-Untersuchung möglich.

VII.1.2.2. Perioperative Therapie primär resektabler Lebermetastasen

VII.1.2.2.1. Neoadjuvante Therapie resektabler Lebermetastasen

Empfehlung

Eine neoadjuvante systemische Therapie resektabler Lebermetastasen kann in begründeten Ausnahmefällen erwogen werden.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 3, starker Konsens.

Hintergrund

Eine neoadjuvante Therapie soll die Ergebnisse einer kurativ intendierten chirurgischen Intervention verbessern und ist damit an die realistische Option einer nachfolgenden R 0-Resektion geknüpft. Zum Vergleich einer neoadjuvanten (präoperativen) oder kombinierten (perioperativen) vs. einer adjuvanten (postoperativen) Strategie hinsichtlich der Zielgröße R 0-Resektabilität und Langzeitüberleben bei primär resektablen Lebermetastasen liegen keine prospektiven, randomisierten Studien vor. In einer aktuell publizierten, prospektiv randomisierten Phase-III-Studie der EORTC wurde der Stellenwert einer perioperativen Therapie bei primär als R 0-resektabel eingestuften Lebermetastasen untersucht. Die Intention-to-treat-Analyse wies bezüglich des progressionsfreien Überlebens keinen signifikanten Vorteil für eine perioperative Therapie mit FOLFOX4 im Vergleich zu einer alleinigen Operation auf. Der Unterschied im progressionsfreien 3-Jahres-Überleben lag bei 7,3 % (28,1 bis 35,4 %,) und verfehlte knapp das Signifikanzniveau (HR: 0,79; [0] [02]; p = 0,058) ([Tab. VII.4.]). Die „Per-Protocol”-Analyse, die nur die tatsächlich resezierten Patienten berücksichtigt, zeigt, dass eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch eine perioperative Therapie erreicht werden kann (3-Jhr. PFS: 33,2 vs. 42,4 % HR: 0,73; [0] [97]; p = 0,025). Dem möglichen Nutzen einer perioperativen Therapie ist die signifikant erhöhte perioperative Morbidität im Chemotherapiearm gegenüberzustellen (25 vs. 16 % bei alleiniger Operation, p = 0,04), die Gesamtmortalität war nicht unterschiedlich [638]. Neben dem Risiko für eine erhöhte perioperative Morbidität ist bei der Entscheidung für einen neoadjuvanten Ansatz zu bedenken, dass eine vorangegangene perioperative Chemotherapie die Therapieoptionen im Rezidiv reduziert, dass ein gewisses Risiko besteht, das optimale Zeitfenster für eine Resektion zu verpassen und dass sämtliche Kombinationsprotokolle eine nicht unerhebliche Schädigung des gesunden Lebergewebes verursachen (siehe Abschnitt VII.2.1.2.2.). Als potenzieller Vorteil wird die Möglichkeit einer frühen Behandlung von Mikrometastasen und der Evaluierung des Ansprechens auf eine Chemotherapie, die hinsichtlich der Einschätzung der Prognose und der postoperativen Planung hilfreich sein kann, diskutiert [639]. In den Leitlinien des US-amerikanischen National Comprehensive Cancer Network (NCCN) wird deshalb empfohlen, bei synchronen, resektablen Metastasen eine neoadjuvante Therapie (plus adjuvante Therapie postoperativ) als Option neben dem rein adjuvanten Ansatz zu erwägen. Bei metachroner Metastasierung wird primär die Operation empfohlen, wenn der Patient/die Patientin innerhalb der letzten 12 Monate bereits eine Chemotherapie erhalten hat (National Comprehensive Cancer Network. Clincal Guidelines in Oncology: Colon Cancer V 2.2007. Verfügbar: www.nccn.org Zugriff am 4.6.2007).

Bei Abwägung der potenziellen Risiken der neoadjuvanten Therapie erscheinen die einschränkende Empfehlung und das Anstreben der zeitnahen Resektion gerechtfertigt.

Das Konzept der perioperativen Chemotherapie primär resektabler Lebermetastasen wird in derzeit laufenden Studien mit Chemotherapieregimen unterschiedlicher Intensität weiter untersucht.

VII.1.2.2.2. Adjuvante Therapie resektabler Lebermetastasen

Empfehlung

Nach R 0-Resektion synchroner oder metachroner Lebermetastasen kann eine adjuvante Chemotherapie erwogen werden.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 2, starker Konsens.

Hintergrund

Trotz R 0-Resektion von Lebermetastasen bleiben nur ca. 30 % der Patienten langfristig rezidivfrei. Die Rationale für eine systemische adjuvante Therapie nach Metastasenresektion basiert auf indirekter Evidenz, abgeleitet von Studien, die eine Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie bei KRK im Stadium III belegen. Die Datenlage zur systemischen adjuvanten Therapie nach Metastasenresektion ist dagegen limitiert, es liegen keine placebokontrollierten/verblindeten Studien vor (auch nicht zur neoadjuvanten Fragestellung). In zwei randomisierten Studien und der nachfolgenden gepoolten Analyse der erhobenen Daten wurde die Wirksamkeit einer 5-FU-Monotherapie geprüft [643*, 644*, 645] ([Tab. VII.5.]). Beide Studien erreichten keine ausreichende Rekrutierung, um einen signifikanten Effekt der Chemotherapie auf das Überleben zu belegen und wurden vorzeitig abgebrochen. Die Interimsanalyse der Studienergebnisse zeigt einen Trend zur Verbesserung des progressionsfreien Intervalls in der einen Arbeit und eine grenzwertig signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens in der zweiten Studie. Das Gesamtüberleben wird durch eine adjuvante Therapie nicht beeinflusst. Hierzu ist anzumerken, dass in beiden Studien ein nur wenig effektives Chemotherapieregime (5-FU-Bolusapplikation) eingesetzt wurde. Eine aktuelle Studie, die ein effektiveres Protokoll mit alleiniger Operation verglichen hat, wurde wegen mangelhafter Rekrutierung vorzeitig abgebrochen (ADHOC-Studie). Nach dem mittlerweile vor allem in den USA weit verbreiteten Einsatz der adjuvanten Therapie nach Metastasenresektion wird die Frage, ob eine systemische Chemotherapie einen Vorteil gegenüber einer alleinigen Operation für die Patienten brächte, wahrscheinlich nicht mehr abschließend geklärt werden können. Hinweise, die die Entscheidung für eine systemische adjuvante Therapie stützen, ergeben sich aus der im vorherigen Kapitel zitierten EORTC-Studie und aus einer retrospektiven Analyse von Registerdaten zweier Referenzzentren (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center und Royal Infirmary of Edinburgh). Über einen Zeitraum von 8 Jahren (1991 – 1998) wurden dort alle Patienten, die eine Leberresektion aufgrund kolorektaler Karzinommetastasen erhielten, erfasst (n = 792) und ein Vorteil für eine 5-FU-basierte, adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation hinsichtlich des Gesamtüberlebens festgestellt (n = 274 vs. 518; medianes ÜL 47 vs. 36 Monate, 5-Jahres-ÜLR 37 vs. 31 % p = 0,007) [646]. In den Leitlinien des US-amerikanischen National Comprehensive Cancer Network und in nationalen Leitlinien aus Australien wird vor diesem Hintergrund mit Hinweis auf bzw. Einschränkung durch die limitierte Datenlage eine adjuvante Chemotherapie nach Metastasenresektion empfohlen (National Comprehensive Cancer Network. Clincal Guidelines in Oncology: Colon Cancer V 2.2007. Verfügbar: www.nccn.org Zugriff am 4.6.2007; Australian Cancer Network Colorectal Cancer Guidelines Revision Committee. Guidelines for the Prevention, Early Detection and Management of Colorectal Cancer. The Cancer Council Australia and Australian Cancer Network, Sydney 2005. Verfügbar unter www.cancer.org.au Zugriff am 4.6.2007).

Klinische Gruppen II und III – Indikation für eine systemische Chemotherapie – Allgemeine Empfehlungen

Empfehlung

Eine medikamentöse Tumortherapie ist grundsätzlich indiziert, da ein Überlebensvorteil nachgewiesen ist.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1a, starker Konsens.

Hintergrund

Anfang der 90er-Jahre konnte in zwei prospektiv randomisierten Studien mit insgesamt 223 Patienten ein Überlebensvorteil einer systemischen Chemotherapie gegenüber best supportive care (BSC) nachgewiesen werden. So zeigte ein prospektiv randomisierter Vergleich von best supportive care mit einer Chemotherapie mit Bolus 5-FU/FS und Cisplatin bei 40 Patienten ein medianes Gesamtüberleben von 5 Monaten gegenüber 11 Monaten bei Erhalt einer Chemotherapie (p = 0,006) [648]. In den Arbeiten der NGTACG lag das mediane Gesamtüberleben bei 14 versus 9 Monaten in der Kontrollgruppe (log rank p = 0,13) [649].

Empfehlung

Besteht die Indikation zu einer medikamentösen Tumortherapie, so soll diese zum Zeitpunkt des Nachweises der Metastasen unabhängig von metastasenbezogenen Symptomen eingeleitet werden. Bei der Indikationsstellung sind mögliche Kontraindikationen zu berücksichtigen. Alter per se stellt keine Kontraindikation dar.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 1a, starker Konsens.

Hintergrund

Grundsätzlich ist auch in einer primär nicht kurativen Situation zu prüfen, ob sich nach einer medikamentösen Vorbehandlung ein kurativer Ansatz ergeben kann. Bei Metastasierung ist eine Chemotherapie daher unabhängig vom Vorliegen metastasenbezogener Symptome indiziert. Die Wahl der Chemotherapie ist abhängig von der therapeutischen Zielsetzung, d. h. davon, ob eine sekundäre Resektabilität angestrebt oder eine rein palliative/symptomorientierte Behandlung intendiert ist. Bei Patienten mit marginal resektablen Metastasen soll die Therapie maximal remissionsinduzierend sein (effektivste verfügbare Kombinationstherapie), Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress sollte ebenfalls eine möglichst effektive Therapie angeboten werden (s. Gruppe 2). Patienten ohne tumorbedingte Symptome oder Organkomplikationen und/oder mit schwerer Komorbidität (s. Gruppe 3) können auch mit einer weniger intensiven Therapie behandelt werden. Monotherapien, z. B. mit einem Fluoropyrimidin, sind hier zu Beginn möglich. Primäres Therapieziel ist eine Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens bei bestmöglicher Lebensqualität.

Die meisten Patienten sind bei Erstdiagnose älter als 65 Jahre. Trotzdem wurden bis vor wenigen Jahren nur wenige Patienten über 70 Jahre in randomisierten Studien untersucht. Einige Arbeiten der letzen Jahre haben sich mit der Frage einer Tumortherapie bei älteren Patienten mit KRK auseinandergesetzt. So konnte für das FOLFOX-Regime gezeigt werden, dass ältere Studienpatienten in gleicher Weise wie jüngere Patienten bezüglich Remissionsrate und progressionsfreiem sowie Gesamtüberleben von einer intensivierten Therapie profitieren, wenngleich vor allem die Hämatotoxizität etwas erhöht ist (Grad 3 Neutropenie 43 vs. 49 % p = 0,04, Thrombopenie 2 vs. 5 %, p = 0,04) [531]. Mattioli zeigte für ein bifraktioniertes FOLFOX-Protokoll eine hohe Wirksamkeit bei einer Patientengruppe mit einem Altersmittel von 75 Jahren [650]. Feliu untersuchte in einer Phase-II-Studie die Veträglichkeit von CAPOX bzw. Capecitabin mono in der Erstlinientherapie bei Patienten, die älter als 70 Jahre waren [651]. Eine spanische Arbeitsgruppe behandelte eine Auswahl älterer Patienten über 72 Jahre mit FOLFIRI [652], eine exploratorische Subgruppenanalyse der BICC-C-Studie an Patienten, die älter als 65 Jahre alt waren, ergab keinen Unterschied in Wirksamkeit und Toxizität eines irinotecanhaltigen Protokolls im Vergleich mit jüngeren Patienten [653]*. Eine in diesem Jahr publizierte Analyse randomisierter Studien konnte eine Verbesserung der Ansprechraten bei einer irinotecanbasierten Chemotherapie sowohl bei jüngeren als auch bei älteren Patienten (> 70 Jahre) zeigen (46,6 vs. 29,0 %, p < 0,0001; und 50,5 vs. 30,3 %, p < 0,0001). Das Gleiche galt für das PFS (HR 0,77; 95 % CI 0,70 –0,85; p < 0,0001 für jüngere Patienten resp. HR 0,75; 95 % CI 0,61 –0,90; p = 0,0026 für Patienten > 70 Jahre) und mit Einschränkung für das Gesamtüberleben, wo bei den älteren Patienten ein Trend zur Verbesserung beobachtet werden konnte (HR 0,83; 95 % CI 0,75 – 0,92; p = 0,0003 und HR 0,87; 95 % CI 0,72 –1,05; p = 0,15 für Patienten > 70 Jahre) [654]. Bei Patienten über 80 Jahren ist die Datenlage weiterhin spärlich. Auch ältere Patienten sollten somit bei entsprechender Indikation eine Chemotherapie erhalten. Bei der Indikationsstellung und Auswahl der geeigneten Therapie gilt es die Veränderung von Organfunktionen im Alter, eventuell vorliegende Komorbiditäten sowie altersbedingte Einschränkungen des funktionellen Status zu berücksichtigen.

Zur tumorspezifischen Palliativbehandlung bei inoperabler Metastasierung stehen neben der Chemotherapie chirurgische, interventionelle (endoskopische, radiologische) und strahlentherapeutische Maßnahmen zur Verfügung, auf deren Einsatzmöglichkeiten in den entsprechenden Kapiteln näher eingegangen wird.

Empfehlung

Bei Indikation zur systemischen Therapie (z. B. inoperable Leber-/Lungenfiliae) kann der Primärtumor belassen werden. Ausnahmen können ein symptomatisch stenosierendes Tumorwachstum und/oder eine Hb-relevante Blutung sein.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Empfehlung

Grundsätzlich sollen die Patienten im Laufe ihrer Therapie Zugang zu allen verfügbaren Medikamenten haben.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 5 [655].

VII.2. Patienten mit einer Indikation für eine intensivierte systemische Therapie

VII.2.1. Patienten mit potenziell resektablen Metastasen

Definition: Zu dieser nach klinischen Kriterien definierten Patientengruppe gehören Patienten mit Leber- und/oder Lungenmetastasen, die, zunächst als irresektabel bzw. marginal resektabel eingestuft, nach Ansprechen auf eine neoadjuvante Therapie resektabel werden.

VII.2.1.1. Vorgehen bei isolierten primär irresektablen Lungenmetastasen

Empfehlung

Bei primärer Irresektabilität soll eine systemische Chemotherapie erfolgen.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

VII.2.1.2. Vorgehen bei isolierten primär irresektablen Lebermetastasen

VII. 2.1.2.1. Systemische neoadjuvante Therapie

Empfehlung

Bei primär irresektablen Lebermetastasen soll eine systemische Therapie begonnen werden. Wichtig ist die regelmäßige Evaluation einer möglichen sekundären Resektabilität nach Remissionsinduktion. Ist das Therapieziel die Remissionsinduktion mit sekundärer Metastasenresektion, dann soll primär die effektivste jeweils verfügbare systemische Kombinationstherapie angewandt werden (intensivierte Therapie).

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Hintergrund

Ca. 35 % aller Patienten mit kolorektalem Karzinom weisen bei Diagnosestellung Metastasen auf. 15 – 20 % der synchronen und metachronen Metastasen können in kurativer Intention reseziert werden. In den meisten Fällen werden die Metastasen jedoch aus verschiedenen Gründen als primär irresektabel eingestuft. Die Möglichkeit, mit einer systemischen Chemotherapie ein Downsizing primär irresektabler Lebermetastasen und so eine sekundäre Resektabilität und potenzielle Heilung zu erreichen, wurde in mehreren Arbeiten als primärer/sekundärer Endpunkt und im Rahmen exploratorischer Subgruppenanalysen von Studien mit primär palliativer Intention untersucht ([Tab. VII.6.]).

Eine retrospektive Analyse von Giacchetti und Bismuth zeigte ein 5-Jahres-Gesamtüberleben von ca. 50 % nach neoadjuvanter Chemotherapie und anschließender Resektion, vergleichbar den Langzeitergebnissen nach primärer Resektion von Lebermetastasen bei Patienten mit einem FONG-Score < 3 [656]. Für manche Chemotherapieregime sind besonders gute Ansprech- und Resektionsraten beschrieben. So konnte Falcone in seiner 2007 publizierten Arbeit im Vergleich von FOLFIRI mit FOLFOXIRI eine signifikante Verbesserung der Ansprechraten (34 vs. 60 %, p < 0,001) und der R 0-Resektionsrate erreichen (6 vs. 15 %, p = 0,033). Dieser Vorteil wurde bei den Patienten mit isolierten Lebermetastasen noch deutlicher (12 vs. 36 %, p = 0,017) [657].

Mit der Kombination aus FOLFIRI und dem EGFR-Antikörper Cetuximab wurde in einem Phase-III-Design eine ORR von 46,9 % (vs. 38,7 % für FOLFIRI alleine) erreicht. Der Anteil an R 0-Resektionen als sekundärer Endpunkt war im experimentellen Arm erhöht (4,3 vs. 1,5 %) [658]*. Den größten Benefit erreichten Patienten mit einem Wildtyp-k-ras-exprimierendem Tumor. In dieser retrospektiven Analyse wurde bei Cetuximab behandelten Patienten mit Wildtyp-k-ras-exprimierendem Tumor ein statistisch signifikanter Unterschied für das PFS gesehen (p = 0,0167; HR: 0,68 [95 % CI: 0,051 – 0,934]), aber auch die Ansprechraten waren deutlich verbessert (59,3 % [Cetuximab + FOLFIRI] vs. 43,2 % [FOLFIRI], p = 0,0025) [659]*.

Bei Patienten mit isolierten Lebermetastasen gibt es eine signifikante Korrelation von Remissionsrate und Resektionsrate (r = 0,96, p = 0,002). So korrelierte in großen Studien mit primär palliativer Intention und einem unselektionierten Patientenkollektiv die Ansprechrate ebenfalls mit der Resektionsrate (r = 0,74, p < 0,001). Bei der Interpretation der Studiendaten gilt es, die Patientenselektion und die zwischen den einzelnen Studien häufig nicht einheitliche Definition von Resektabilität zu beachten [660].

VII.2.1.2.2. Chemotherapiefolgen auf das gesunde Lebergewebe und Metastasenlokalisation

Empfehlung

Die Hepatotoxizität o. a. Protokolle z. B. „Blue Liver”/Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH) sollte dabei in die differenzialtherapeutische Entscheidung und OP-Planung miteinbezogen werden.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 3, starker Konsens.

Hintergrund

Mehrere Arbeitsgruppen haben sich in den vergangenen Jahren mit der Frage befasst, inwieweit eine präoperative Chemotherapie das Risiko von Komplikationen bei einer Leberteilresektion beeinflusst. Aloia und Mitarbeiter untersuchten eine Kohorte von 303 Patienten, bei denen eine Leberteilresektion aufgrund kolorektaler Lebermetastasen durchgeführt worden war. 92 Patienten wurden zufällig ausgewählt, 75 hatten eine präoperative Chemotherapie erhalten, 17 Patienten nicht. Diejenigen, bei denen eine präoperative Chemotherapie durchgeführt worden war, benötigten signifikant häufiger intraoperative Transfusionen. Die prädominierenden histopathologischen Veränderungen des gesunden Lebergewebes waren vaskuläre Läsionen im Sinne eines sinusoidalen Obstruktionssyndroms (SOS) und korrelierten – bei schwerer Ausprägung – positiv mit dem Bedarf an intraoperativen Transfusionen. Die postoperative Morbidität war abhängig von der Dauer der präoperativen Chemotherapie [663]. In einer weiteren retrospektiven Arbeit erhielten 61 % der untersuchten Patienten eine präoperative Chemotherapie. Eine Therapie mit Oxaliplatin ging häufiger mit einer sinusoidalen Obstruktion im nicht befallenen Lebergewebe ohne nennenswerte Mortalität einher (1,6 %). Eine irinotecanhaltige Therapie war dagegen eher mit einer Steatohepatitis assoziiert. Patienten mit Steatohepatitis wiesen eine höhere 90-Tages-Mortalität als solche ohne Steatohepatitis auf (14,7 vs. 1,6 %) [664].

Empfehlung

Intraoperativ sollte eine Exploration der Leber anhand der Metastasenlokalisation in der Ausgangs-Bildgebung erfolgen. Es sollte eine chirurgische Therapie aller Ausgangsläsionen angestrebt werden.

Empfehlungsgrad: B; Evidenzstärke: 3b, starker Konsens.

Hintergrund

Eine aktuelle Arbeit von Benoist et al. zeigte, dass trotz einer radiologisch in der CT konstatierten kompletten Remission in 83 % der Fälle entweder makroskopisch oder mikroskopisch noch residuales Tumorgewebe nachweisbar war oder innerhalb eines Jahres in situ ein Rezidiv auftrat. Eingeschlossen wurden 38 Patienten mit insgesamt 66 Lebermetastasen. Daher sollte die Metastasenresektion zum frühestmöglichen Zeitpunkt einer möglichen R 0-Resektion erfolgen und sich an den primären Grenzen der vor Therapie vorhandenen Läsionen orientieren [665].

VII.2.1.2.3. Lokoregionäre Therapieverfahren

Empfehlung

Der Nutzen einer lokalen Behandlung (z. B. Lasertherapie, Radiofrequenzablation und stereotaktische Radiotherapie) bezogen auf das Überleben ist nicht erwiesen.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 4; Konsens.

Empfehlung

Für den Einsatz von SIRT (selective internal radiation therapy) und HAI (hepatic arterial infusion) besteht außerhalb von Studien keine Indikation.

Konsens.

Hintergrund

Zur lokalen Tumorkontrolle bei funktionell inoperablen Metastasen gibt es eine Reihe von Verfahren wie Lasertherapie und Radiofrequenzablation, deren Wirksamkeit und Anwendbarkeit überwiegend in Fallserien und kleineren Kohortenstudien untersucht wurden. Der Stellenwert dieser lokalablativen Verfahren im gesamten onkologischen Behandlungskonzept ist unklar [666] [667], weshalb bei Patienten mit inoperablen Metastasen primär eine systemische Chemotherapie durchgeführt werden sollte. Da regionale Chemotherapieformen (z. B. HAI, SIRT) der systemischen Chemotherapie nicht überlegen sind, sollten sie nicht außerhalb von Studien eingesetzt werden [668]. Daten einer prospektiv randomisierten Phase-III-Studie an 74 Patienten zeigte eine siginifikante Verbesserung der Ansprechraten (jeweils gemessen als Metastasenanzahl [44 vs. 17.6 %, p = 0,01], Metastasengröße [50 vs. 24 %, p = 0,03] und CEA [72 vs. 47 %, p = 0,004]) und des progressionsfreien Überlebens (Metastasenzahl [9,7 vs. 15,9 Monate, p = 0,001], Metastasengröße [7,6 vs. 12,0 Monate, p = 0,04] oder CEA [5,7 vs. 6,7 Monate, p = 0,06]) für eine Kombination aus HAI und SIRT im Vergleich zur alleinigen HAI. Das Gesamtüberleben war nicht signifkant verlängert [669]. Dennoch gilt die Anwendung der selektiven intravaskulären Radionuklidtherapie weiterhin als ein experimentelles Vorgehen, welches nur infrage kommen sollte, wenn alle anderen Optionen ausgeschöpft sind [670] [671] [672].

VII.2.2. Patienten mit einer Indikation für eine intensivierte palliative Therapie

Das Vorgehen in dieser Patientengruppe entspricht im Wesentlichen dem in Abschnitt VII.2.1. beschriebenen.

Empfehlung

Patienten mit tumorbedingten Symptomen, Organkomplikationen oder raschem Progress sollten unter Berücksichtigung des Allgemeinzustands des Patienten eine möglichst effektive Kombinationstherapie erhalten (intensivierte Therapie).

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 5, starker Konsens.

VII.3. Patienten mit der Möglichkeit für eine weniger intensive Therapie

Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität.

Primäres Therapieziel in dieser Patientengruppe ist weniger die Remissionsinduktion als eine Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens bei geringer Toxizität und guter Lebensqualität.

Empfehlung

Bei Patienten mit multiplen Metastasen ohne Option für Resektion nach Metastasenrückbildung ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität kann eine Monotherapie als Erstlinientherapie eingesetzt werden.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 1, starker Konsens.

Hintergrund

Mehrere Arbeiten beschäftigen sich mit der Frage nach einer optimalen Sequenz der verschiedenen Chemotherapieprotokolle in der Behandlung des kolorektalen Karzinoms. Die CAIRO-Studie untersuchte die Frage, ob eine sequenzielle Monotherapie, einer initialen Kombinationstherapie bezüglich des Gesamtüberlebens gleichwertig ist. 820 Patienten wurden in einen der beiden Therapiearme randomisiert und entweder mit der sequenziellen Monotherapie (bestehend aus Capecitabin → Irinotecan → CAPOX) oder mit der Kombinationstherapie behandelt (CAPIRI → CAPOX). Hierbei bestand, bei vergleichbarer Toxizität, kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben (16,3 vs. 17,4 Monate, p = 0,3281) [673]. Die Ergebnisse dieser Studie sind jedoch im Hinblick auf Studiendesign und Patientenselektion zurückhaltend zu betrachten und nicht uneingeschränkt übertragbar [674].

Der FOCUS Trial, die mit insgesamt 2135 Patienten größte Einzelstudie beim kolorektalen Karzinom, wies nach, dass eine Kombinationstherapie als Erst- und/oder Zweitlinientherapie einer Sequenz von Monotherapien (Arm A) überlegen ist. Der Beginn mit einer 5-FU-Monotherapie gefolgt von 5-FU in Kombination mit entweder Oxaliplatin oder Irinotecan (Arm B) resultierte in einem Gesamtüberleben von 15,2 und 15,0 vs. 13,9 Monate in Arm A (p = 0,24), bei einer Kombinationstherapie als Erst- und Zweitlinientherapie (Arm C) erreichte der Vorteil im Gesamtüberleben insgesamt statistische Signifikanz. (FOLFOX 15,4 Monate, FOLFIRI 16,7 Monate vs. 13,9 Monate, p = 0,02) [675]. Ein weiteres Argument gegen den generellen Einsatz einer Monotherapie als Erstlinientherapie liefert eine aktuell publizierte retrospektive Subgruppenanalyse der N 9741-Studie. Dort wird das Erreichen einer kompletten Remission mit einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert. Die Rate an kompletten Remissionen nach 5-FU-Monotherapie liegt nur bei ca. 1 %, wohingegen nach FOLFOX4 komplette Remissionsraten von 6,2 % beschrieben werden [676]. Zusammenfassend ist zu sagen, dass eine möglichst aktive Therapie als Erstlinientherapie gegeben werden sollte, eine 5-FU-Monotherapie mit nachfolgender Kombinationstherapie aber in bestimmten Fällen (z. B. Gruppe 3) eine vertretbare Alternative darstellt und mit den Patienten besprochen werden sollte. Eine sequenzielle Monotherapie (z. B. 5-FU-Monotherapie gefolgt von Irinotecan-Monotherapie) kann auf Grundlage dieser Daten nicht empfohlen werden. Die Therapiesequenz 5-FU-Bolus gefolgt von 5-FU-Infusionsprotokollen, ohne Erweiterung durch eine zweite oder evtl. dritte Substanz, ist obsolet. Wichtig scheint, dass Patienten im Lauf ihrer Therapie Zugang zu allen aktiven Substanzen haben [655]. Der Stellenwert biologischer Substanzen innerhalb des jeweiligen onkolgischen Gesamtkonzepts wird in den entsprechenden Abschnitten besprochen.

VII.4. Therapieprotokolle

VII.4.1. Chemotherapieprotokolle in der Erstlinientherapie

Die Optionen für die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms sind durch die Einführung neuer Chemotherapeutika wie Irinotecan und Oxaliplatin, der oralen 5-FU-Prodrugs und später der biologischen Substanzen deutlich verbessert worden. Als Therapieoptionen stehen für die Erstlinientherapie Monotherapien und fluoropyrimidinbasierte Kombinationstherapien mit Oxaliplatin und/oder Irinotecan zur Verfügung. Bei denjenigen Patienten, bei denen eine intensivierte Therapie notwendig ist und die dafür qualifizieren, ist eine Monotherapie zu Beginn nicht indiziert. Die Wahl des Therapieregimes orientiert sich dabei am jeweiligen Therapieziel, d. h. Erreichen einer guten Remission und möglicherweise sekundären Resektabilität oder der Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens bei guter Lebensqualität. Bei der Entscheidung ist das spezifische Nebenwirkungsprofil der einzelnen Chemotherapeutika, etwaige Komorbiditäten (z. B. KHK, chronische Diarrhö), aber auch die persönliche und berufliche Lebenssituation des Patienten zu beachten. Bei Toxizität soll gemäß dem üblichen onkologischen Vorgehen das toxische Agens pausiert werden. Wenn eine initiale medikamentöse Therapie z. B. nach Erreichen einer „best response” oder intolerabler Nebenwirkungen deeskaliert wurde, sollte bei Progress zunächst die initiale Therapie wieder aufgenommen werden, sofern die Toxizität dies zulässt (z. B. in Analogie zum Optimox-Schema). Ist dies nicht der Fall, soll ein alternatives Therapieschema zum Einsatz kommen. Dies gilt für Mono- und Kombinationstherapien. Hingegen sollte bei Progress unter oder relativ kurzfristig nach einer Primärtherapie auf ein alternatives Therapieprotokoll gewechselt werden.

VII.4.1.1. Monotherapie (5-FU)

Empfehlung

Für den Fall, dass eine Fluoropyrimidin-Monotherapie gegeben wird, sollte eine orale der intravenösen 5-FU-Gabe vorgezogen werden. Bei den zur Auswahl stehenden Infusionsprotokollen sollte dem de-Gramont-Schema der Vorzug gegenüber dem AIO-Schema gegeben werden, da das de-Gramont-Schema bei wahrscheinlich gleicher Wirksamkeit durch die 14-tägige Applikation eine geringere Belastung für den Patienten darstellt.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 4, Konsens.

Hintergrund

5-FU war seit den 50er-Jahren das Standardtherapeutikum in der Behandlung des kolorektalen Karzinoms und führte zu Remissionsraten von 10 – 15 % und einem medianen Gesamtüberleben von ca. 6 – 9 Monaten. Ende der 80er-Jahre konnten durch die Kombination von Bolus 5-FU mit Biomodulatoren wie Folinsäure Remissionsraten von etwa 20 % und eine mediane Überlebenszeit von ca. 12 Monaten dokumentiert werden [677] [678]. Randomisierte Studien, die eine 5-FU-Bolusapplikation mit einer kontinuierlichen Gabe bis zum Progress verglichen, zeigten höhere Ansprechraten (7 vs. 30 % p < 0,001) ohne Einfluss auf das Gesamtüberleben (10,3 vs. 11,3 Monate, p = 0,379). Die kontinuierliche Gabe zeigte dabei eine höhere Inzidenz an Hand-Fuß-Syndromen (23 vs. 0 %, p < 0,001), aber weniger Grad-3 / 4-Neutropenien (1 vs. 22 %, p < 0,001). Im Bolusarm kam es zu 4 Todesfällen durch neutropene Sepsis [679]. De Gramont konnte 1997 bei geringerer Toxizität eine statistisch signifikante Verbesserung der Ansprechraten (32,6 vs. 14,5 %, p = 0,0004) und des mittleren progressionsfreien Überlebens (27,6 vs. 22 Wochen, p = 0,001) mit einem 2-wöchentlichen infusionalen Protokoll erreichen [680]. Eine Metaanalyse aus demselben Jahr bestätigte diesen Vorteil im Gesamtüberleben. Obwohl in den einzelnen Studien nicht signifikant, zeigte die Analyse von 6 Studien mit insgesamt 1219 Patienten einen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben von 12,1 Monaten bei kontinuierlicher 5-FU-Gabe gegenüber 11,3 Monaten bei Bolusprotokollen (p = 0,04) [681]. Orale Fluoropyrimidine können die Lebensqualität weiter verbessern, da sie eine ambulante Therapie ohne Port-Systeme und Pumpen, die mit einer Komplikationsrate von ca. 10 % assoziiert sind (Thrombose, Infektion, Dislokation) ermöglichen [682] [683] [684]. Zudem entstehen niedrigere Kosten. Die Nebenwirkungen von Capecitabin sind hauptsächlich das Hand-Fuß-Syndrom, Hämatotoxizität und Diarrhöen. Studien haben gezeigt, dass Patienten die orale Applikationsform bevorzugen, solange die Wirksamkeit nicht kompromittiert ist [685] [686]. Twelves untersuchte 97 Patienten mit mKRK. Im direkten Vergleich mit Capecitabin resultierte nur das modifizierte ambulant verabreichte de-Gramont-Schema in einer vergleichbaren Patientenzufriedenheit. Der Gewinn an Lebensqualität bei den befragten Patienten war bei dem infusionalen ambulant verabreichten Schema sogar höher (p < 0,05) [687]. Die Wirksamkeit von Capecitabin im Vergleich mit einem 5-FU-Protokoll wurde in zwei multizentrischen randomisierten Phase-III-Studien untersucht. Der Kontrollarm bestand jeweils aus einem Bolus 5-FU Protokoll (Mayo-Protokoll), welches dem damaligen Therapiestandard entsprach. Van Cutsem zeigte Ansprechraten von 18,9 % für Capecitabin und 15 % für 5-FU/FS, das mediane Gesamtüberleben lag bei 13,2 resp. 12,1 Monaten (p = 0,33). Die Einnahme von Capecitabin führte zu einer geringeren Inzidenz von Grad-3- und -4-Stomatitis und -Neutropenie (p < 0,00001), aber häufiger zum Auftreten des Hand-Fuß-Syndroms (p < 0,00001) [688]. Hoff konnte in seiner Arbeit mit 605 Patienten ähnliche Ergebnisse demonstrieren [689]. Eine im Jahr 2004 publizierte gepoolte Analyse dieser beiden Studien mit insgesamt 1207 Patienten demonstrierte hochsignifikant unterschiedliche Ansprechraten von 26 % bei mit Capecitabin behandelten Patienten vs. 17 % im 5-FU Arm (p < 0,0002). Das Gesamtüberleben war nicht verlängert (12,9 vs. 12,8 Monate) [690]. Ein direkter randomisierter Vergleich von Capecitabin mit einem infusionalen 5-FU-Protokoll liegt derzeit nur in Kombination mit Irinotecan/Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab vor. Capecitabin stellt hier eine wirkungsvolle und gut verträgliche Alternative zu infusionalen 5-FU-Protokollen dar ([Tab. VII.7.]).

Bei Patienten, die eine 5-FU/Folinsäure-basierte Therapie erhielten, konnten als günstige prognostische Faktoren ECOG-Performance-Status (0 – 1), Leukozytenzahl (< 10 × 10⁹ /L), alkalische Phosphatase (< 300 U/l) und der Nachweis nur einer Metastasenlokalisation identifiziert werden [691].

VII. 4.1.2. Kombinationstherapie

In den letzten Jahren erschienen eine Reihe großer Phase-III-Studien für die Erstlinientherapie des mKRK, die Patienten in eine Gruppe mit einer Fluoropyrimidin-Monotherapie und eine Gruppe mit einer Kombinationschemotherapie aus Fluoropyrimidin und Irinotecan oder Oxaliplatin randomisierten. Die Kombinationstherapie verbesserte in allen Studien die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben, in zwei der drei iriontecanbasierten Therapiestudien konnte für die Kombinationstherapie ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden, wobei der Einfluss der Zweit- und Drittlinientherapien auf das Gesamtüberleben in der Beurteilung der Wertigkeit einer Erstlinientherapie nicht außer Acht gelassen werden sollte.

Oxaliplatin + 5-FU/Folinsäure

Hintergrund

Die Kombination von infusionalem 5-FU/FS mit Oxaliplatin ergab eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber einer alleinigen infusionalen 5-FU Therapie (medianes PFS von 9 Monaten versus 6,2 Monaten bei alleiniger 5-FU/FS-Therapie; p = 0,0003) ([Tab. VII.8.]). Auch die Ansprechraten waren mit der intensiveren Therapie signifikant besser (50,7 vs. 22,3 %, p = 0,0001), allerdings wurden auch mehr Grad-3 / 4-Toxizitäten beobachtet. V. a. Neutropenien und neurologische Komplikationen traten signifikant häufiger im Oxaliplatin-Arm auf (p < 0,001). Das Gesamtüberleben war nicht signifikant verlängert (16,2 vs. 14,7 Monate, p = 0,12) [692].

Irinotecan + 5-FU/Folinsäure (FS)

Hintergrund

Die Kombination aus Irinotecan und Bolus-5-FU/FS (IFL) weist ein ungünstiges Wirkungs-/Nebenwirkungsverhältnis auf und ist deshalb obsolet.

Der Vergleich einer 5-FU/FS-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie mit infusionalem 5-FU/FS und Irinotecan zeigte einen signifikanten Vorteil für die Kombinationstherapie, wobei die Entscheidung, ob nach dem AIO-Schema (wöchentlich) oder nach dem de-Gramont-Schema (2-wöchentlich) behandelt wurde, bei den einzelnen Zentren lag. Es wurden insgesamt 387 Patienten behandelt [695] ([Tab. VII.9.]). Die Ansprechraten lagen bei 35 % bei dem irinotecanhaltigen Protokoll und bei 22 % bei der 5-FU/FS-Monotherapie (p < 0,005). Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren signifikant verlängert (6,7 vs. 4,4 Monate, p < 0,001 und 17,4 vs. 14,1 Monate, p = 0,031). Das Nebenwirkungsspektrum umfasste CTC-Grad-3- und -4-Diarrhöen in 44,4 % (versus 25,6 % im 5-FU Monotherapiearm, p = 0,055) und Grad-3- und -4-Neutropenien in 28,8 % der Patienten in der Irinotecangruppe (versus 2,4 % im 5-FU-Monotherapiearm, p = 0,001) [695]. In einer weiteren Studie, in der 430 Patienten mit Irinotecan und einem wöchentlichen 5-FU-Schema (AIO-Schema) in zwei unterschiedlichen Dosisstufen behandelt wurden, ergab sich im Vergleich mit dem alleinigen AIO-Schema ebenfalls ein Vorteil für die Kombinationstherapie. Die Unterschiede in den Ansprechraten und im progressionsfreien Überleben waren hochsignifikant, das Gesamtüberleben war jedoch nicht signifikant verlängert [696]. Die Grad-3- und -4-Toxizitäten in dieser Studie waren vor allem Diarrhöen (29 % bei irinotecanhaltigen Protokollen vs. 21 % bei 5-FU Monotherapie). Saltz zeigte in seiner dreiarmigen Studie, dass die Kombinationstherapie aus Bolus 5-FU und Irinotecan (IFL) ebenfalls in deutlich verbesserten Ansprechraten und einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens im Vergleich mit einer Monotherapie aus Bolus 5-FU/FS oder Irinotecan resultiert, die Ergebnisse für die Irinotecan-Monotherapie und Bolus-5-FU-Monotherapie waren vergleichbar. Allerdings zeigte der Bolus-5-FU-Arm die höchste Rate an Grad-3 / 4-Neutropenien (66,2 vs. 53,8 % bei Kombinationstherapie und 31,4 % nach Irinotecanmonotherapie) und neutropenen Komplikationen mit 14,6 % (vs. 7,1 resp. 5,8 %). Die gastrointestinale Toxizität mit Diarrhö und Erbrechen war im Kombinationsarm führend [697]. Betrachtet man die unterschiedlichen Kombinationen aus 5-FU/FS und Irinotecan, so sind FUFIRI und FOLFIRI (infusionales 5-FU) in ihrer Wirksamkeit etwa gleichwertig, wobei wahrscheinlich die Alopezierate des wöchentlichen Protokolls geringer ist. Irinotecan plus Bolus 5-FU (Saltz-Protokoll) weist das ungünstigste Verhältnis von Wirkung und Nebenwirkung auf und sollte daher keine Anwendung mehr finden.

Vergleich Irinotecan- versus Oxaliplatinkombinationstherapien

Hintergrund

Besteht die Indikation für eine Kombinationschemotherapie, so kann FOLFOX oder FOLFIRI in der Erstlinientherapie eingesetzt werden.

Obwohl bei 2 der 3 irinotecanhaltigen Kombinationschemotherapien im Gegensatz zu den oxaliplatinbasierten Protokollen ein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte (s.o), sind FOLFOX und FOLFIRI im direkten Vergleich hinsichtlich ihrer Wirksamkeit als gleichwertig zu betrachten [698]. Daher sollte bei der Wahl für eine fluoropyrimdinbasierte irinotecan- oder oxaliplatinhaltige Kombination das Toxizitätsspektrum besondere Beachtung finden. Colucci und Mitarbeiter dokumentierten im direkten Vergleich von FOLFIRI mit FOLFOX bei gleicher Wirksamkeit (s. u.) unterschiedliche Toxizitäten. Am häufigsten waren Nebenwirkungen im Gastrointestinaltrakt und Alopezie in Arm A (Irinotecan) und Thrombozytopenie und Neuropathien in Arm B (Oxaliplatin). Grad-3- und -4-Toxizitäten wurden in beiden Armen beobachtet, so die Neutropenie (27 bzw. 28 %) und Diarrhöen (28 %) vor allem bei den irinotecan- und Neuropathie (12 %) bei den oxaliplatinhaltigen Protokollen [699] ([Tab. VII.10.]).

Capecitabin in Kombination mit Oxaliplatin oder Irinotecan

Oxaliplatin und Capecitabin

Hintergrund

Es liegen zwei große Phase-III-Studien mit insgesamt 822 Patienten vor, die infusionales 5-FU/FS mit der oralen Vorstufe Capecitabin jeweils in Kombination mit Oxaliplatin verglichen. Die spanische Arbeitsgruppe wählte das FUOX-Regime als Standardarm, in der Arbeit der AIO-Studiengruppe wurde ein infusionales wöchentliches 5-FU/FS/Oxaliplatin-Protokoll (FUFOX) eingesetzt [703] [704]. In der deutschen Studie wurde im CAPOX-Arm ein progressionsfreies Überleben von 7,1 Monaten (versus 8 Monate im FUFOX-Arm; HR: 1,17; 95 % CI: 0,96 – 1,43; p = 0,117) und ein Gesamtüberleben von 16,8 Monaten (versus 18,8 Monate im FUFOX-Arm; HR: 1,12; 95 % CI: 0,92 – 1,38; p = 0,26) dokumentiert. Die Ansprechraten lagen bei 48 % für CAPOX (95 % CI: 41 – 54 %) resp. 54 % für das FUFOX–Regime (95 % CI: 47 – 60 %). Die häufigste, nicht hämatologische Nebenwirkung war eine Polyneuropathie in 27 resp. 25 % der Fälle, nur das Hand-Fuß-Syndrom 2. und 3. Grades trat im CAPOX-Arm signifikant häufiger auf (p = 0,028) [704].

Studiendesign und Ergebnisse waren in beiden Studien vergleichbar, beide Therapieregime stellen somit eine aktive Erstlinientherapie dar.

Eine weitere große Phase-III-Studie zeigte klar die Nichtunterlegenheit von Capecitabin und Oxaliplatin (im XELOX-Protokoll) bezüglich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens im Vergleich mit FOLFOX4 (HR: 1,04; 97,5 % CI: 0,93 – 1,16 für PFS und HR: 0,99; 97,5 % CI: 0,88 – 1,12 für OS) [705] (Tab. VII.11.).

Irinotecan und Capecitabin

Hintergrund

Die Datenlage zu Wirksamkeit und Toxizität von Capecitabin und Irinotecan ist weniger einheitlich als bei der Kombination Capecitabin/Oxaliplatin. Zwei Arbeiten untersuchten die Wirksamkeit von CAPIRI im Vergleich zu einem infusionalen 5-FU-Protokoll. In der BICC-C-Studie war CAPIRI dem FOLFIRI-Protokoll im progressionsfreien Überleben klar unterlegen. Wahrscheinlich spielt hier die sehr hohe Toxizität mit fast 50 % Grad-3 / 4-Diarrhöen eine entscheidende Rolle (2 × 1 g/m² Capecitabin/Tag 1 – 14, 250 mg Irinotecan/m² an Tag 1). Die Ansprechraten und das Gesamtüberleben waren nicht signifikant unterschiedlich [706]. Eine 2007 publizierte Arbeit berichtet von intolerablen Nebenwirkungen des CAPIRI-Regimes, die auch zum vorzeitigen Abbruch der Studie führten (2 × 1 g/m² Capecitabin/Tag 1 – 15 und 22 – 36, 250 mg Irinotecan/m² Tag 1 + 22) In der CAPIRI-Gruppe war vor allem aufgrund hämatotoxischer Nebenwirkungen in 61 % der Fälle eine Dosisreduktion erforderlich, im FOLFIRI-Arm waren es nur 7 %. Sechs von 8 Todesfällen traten im mit CAPIRI behandelten Kollektiv auf, drei Patienten starben an einem thromboembolischen Ereignis und drei infolge schwergradiger Diarrhöen [707]. Die CAIRO-Studie ist mit 820 Patienten die bisher größte Studie, die sich mit der Kombination von Capecitabin und Irinotecan befasste. In dieser Studie wurde Capecitabin in einer Dosis von 2 × 1 g/m² /Tag 1 – 14 zusammen mit Irinotecan 250 mg/m² /Tag 1 in einem 3-Wochenzyklus verabreicht. Die Häufigkeit von Grad-3 / 4-Toxizitäten unterschied sich, mit Ausnahme des häufigeren Auftretens eines Grad-3-Hand-Fuß-Syndroms bei der sequenziellen Behandlung, nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen [673].

In dieser Studie war die Rate an schwerwiegenden Diarrhöen deutlich niedriger als in der BICC- und der EORTC-Studie, was möglicherweise mit der Tatsache zusammenhängt, dass die holländischen Zentren der CAIRO-Studie gezielt für die Studiendurchführung und das Management möglicher Nebenwirkungen trainiert wurden. Das CAPIRI-Regime kann zum jetzigen Zeitpunkt aufgrund der Toxizität nicht als Standardbehandlung angesehen werden. Vorläufige Daten der AIO deuten jedoch darauf hin, dass CAPIRI in dosisreduzierter Form (200 mg/m² Irinotecan Tag 1 + 2 × 800 mg/m² Capecitabin/Tag 1 – 14) mit vertretbaren Nebenwirkungen einhergeht. Die häufigsten CTC-Grad-3 / 4-Toxizitäten waren Diarrhöen 17 / 15,5 %, Hand-Fuß-Syndrom in 5,9 / 2,7 % und Neurotoxizität in 15,3 / 0 % aller Patienten [708]* ([Tab. VII.12.]).

Irinotecan, Oxaliplatin + 5-FU als Kombinationstherapie – FOLFOXIRI

Hintergrund

In einer Phase-III-Studie, die 2006 veröffentlicht wurde, konnte keine statistische Überlegenheit des FOLFOXIRI-Regimes im Vergleich mit FOLFIRI gezeigt werden. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 21,5 vs. 19,5 Monaten, die Ansprechraten bei 43 vs. 33,6 % (p = 0,337 resp. p = 0,168). Die Rate an Nebenwirkungen (Alopezie, Diarrhö, Neurotoxizität) war signifikant höher als im FOLFIRI-Arm (p = 0,0001 resp. p = 0,001 für Neurotoxizität) [661]. Falcone et al. konnten dagegen mit einer höheren Dosierung signifikante Verbesserungen sowohl im progressionsfreien als auch im Gesamtüberleben nachweisen. Dieser Überlebensvorteil wurde durch eine signifikant häufiger auftretende Grad-2 / 3-periphere Neurotoxizität und Grad-3 / 4-Neutropenien erkauft (0 vs. 19 % resp. 28 vs. 50 %, p < 0,001 resp. p = 0,0006) [657]. Die Ansprechraten waren in beiden Arbeiten im Vergleich besser als mit FOLFIRI alleine, bei Falcone erreichte dieser Vorteil Signifikanzniveau. Die Ergebnisse der beiden Studien sind jedoch aufgrund unterschiedlicher Protokolle und Studienpopulation nur bedingt vergleichbar. Die Ansprechraten und Resektionsraten als primärer und sekundärer Endpunkt der italienischen Arbeit sind überzeugend, sodass das FOLFOXIRI-Protokoll v. a. zur Remissionsinduktion und möglicher sekundärer Resektion von Lebermetastasen in Erwägung gezogen werden sollte (siehe auch VII.2.1.2) ([Tab. VII.13.]).

5-FU/Folinsäure + Bevacizumab

Hintergrund

Diese Kombination ist vor allem geeignet für Patienten die für ein oxaliplatinhaltiges/irinotecanhaltiges Protokoll nicht qualifizieren, oder Patienten, bei denen als Therapieziel eine Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens bei guter Lebensqualität im Vordergrund steht (entsprechend Gruppe 3). In einer prospektiv, randomisierten placebokontrollierten Phase-II-Studie untersuchten Kabinavaar et al. die Wirksamkeit einer Kombination von Bevacizumab mit einer 5-FU/FS-Monotherapie nach dem Roswell-Park-Schema im Vergleich mit einer reinen FU/FS-Monotherapie [709]. Die Ergebnisse zeigen eine hochsignifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in der Kombination mit Bevacizumab (9,2 vs. 5,5 Monate, p = 0,0002), ohne dass eine signifikante Verbesserung der Ansprechraten erzielt werden konnte (26 vs. 15,2 %, p = 0,055). Der Unterschied im Gesamtüberleben war ebenfalls nicht signifikant (16,6 vs. 12,9 Monate, p = 0,16). Obwohl es sich bei den Patienten dieser Studie um eine Hochrisiko-Population handelte (das mediane Alter lag bei 72 Jahren, der Performance Status war bei 72 % der Patienten > 0), wurde die Therapie gut vertragen.

Oxaliplatin + 5-FU/Folinsäure + Bevacizumab

Hintergrund

Die kürzlich publizierte multizentrische randomisierte Studie NO 16 966 war initial als zweiarmige Studie konzipiert, die die Nichtunterlegenheit von Capecitabin und Oxaliplatin (als XELOX-Protokoll) im Vergleich mit FOLFOX4 untersuchen sollte [705]. Nach Publikation der Daten der Phase-III-Studie von Hurwitz (s. u.), die einen signifikanten Vorteil durch Hinzunahme von Bevacizumab ergab, wurde das ursprüngliche Studienprotokoll auf ein 2 × 2 faktorielles Design erweitert und um Bevacizumab ergänzt. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in der Kombination aus Chemotherapie und Bevacizumab (XELOX+FOLFOX ± Bevacizumab). Das PFS als primärer Endpunkt wurde im Median von 8,0 auf 9,4 Monate verlängert (HR: 0,83; 97,5 % CI: 0,72 – 0,95; p = 0,0023) [662]. Eine mögliche Erklärung für diesen eher geringen Unterschied von nur 1,4 Monaten im PFS unter einer Dreifachkombinationstherapie könnte sein, dass die mittlere Behandlungsdauer in beiden Armen nur ca. 6 Monate (190 Tage) betrug, danach wurden Kombinationschemotherapie und Bevacizumab vermutlich aus Toxizitätsgründen ausgesetzt. So wurden nur 29 % der mit Bevacizumab behandelten Patienten bis zum Progress behandelt. Eine geplante Subgruppenanalyse dieser Patienten deutet darauf hin, dass die Fortführung der Therapie bis zum Progress in einer Verlängerung der „Zeit der Tumorkontrolle” resultieren könnte. Das Gesamtüberleben als sekundärer Endpunkt war nicht signifikant verlängert (21,3 vs. 19,9 Monate, HR: 0,89; 97,5 % CI: 0,76 – 1,03; p = 0,077), die Ansprechraten waren gleich (38 vs. 38 % OR 1,00; 97,5 % CI: 0,78 – 1,28; p = 0,99). 59 Patienten (8,4 %) im Bevacizumab-Arm und 43 Patienten (6,1 %) im Placeboarm wurden in kurativer Absicht operiert, der Effekt auf die R 0-Resektabilität ist noch nicht sicher zu beurteilen. Resektabilltät war in dieser Arbeit nicht als sekundärer Endpunkt definiert [662] (siehe auch VII.2.1.2).

Irinotecan + 5-FU/Folinsäure + Bevacizumab

Hintergrund

Der direkte Vergleich von IFL plus Placebo mit IFL plus Bevacizumab zeigte eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens von 15,6 Monaten auf 20,3 Monate (p < 0,001). Die mediane Zeit bis zum Progress konnte durch die Kombination mit dem Antikörper ebenfalls von 6,2 Monaten auf 10,6 Monate verlängert werden (p < 0,001). Die Ansprechraten waren mit 44,8 % in der Verumgruppe signifikant höher als in der Placebogruppe (34,8 % p = 0,004). Das Toxizitätsspektrum umfasste eine Grad-3-Hypertonie bei 11 % der im experimentellen Arm Behandelten im Gegensatz zu 2,3 % im Standardarm. Weitere Grad-3- und – 4-Toxizitäten waren Leukopenie in 37 % und Diarrhöen in 32,4 %. Bevacizumab war seitdem in Kombination mit 5-FU/FS mit oder ohne Irinotecan für die Erstlinientherapie des kolorektalen Karzinoms zugelassen [710]. Ein direkter Vergleich von FOLFIRI plus Bevacizumab mit mIFL plus Bevacizumab in der BICC-C-Studie zeigte für das infusionale 5-FU-Protokoll eine klare Überlegenheit im progressionsfreien Überleben, Gesamtüberleben (noch nicht erreicht vs. 19,2 Monate mit mIFL + Bevacizumab, p = 0,007). Die Ansprechraten waren nicht signifikant unterschiedlich (57,9 vs. 53,3 %) [706]. Auch aufgrund des günstigeren Toxizitätsprofils sollte dem infusionalen 5-FU-Protokoll der Vorzug vor IFL gegeben werden.

Oxaliplatin + Capecitabin + Bevacizumab

Hintergrund

Die Ergebnisse der N 016 966 Studie sind oben ausführlich dargelegt. XELOX ist sowohl in der Kombination mit Bevacizumab als auch ohne Antikörper dem infusionalen Protokoll nicht unterlegen. Die Ansprechraten, die von einem unabhängigen Review Komitee erhoben wurden sind gleich und liegen im FOLFOX und im XELOX Arm bei jeweils 38 %. Eine prädefinierte Subgruppenanalyse deutet auf einen Vorteil von 1,9 Monaten im medianen progressionsfreien Überleben für die Kombination von Bevacizumab mit XELOX verglichen mit XELOX alleine hin (7,4 vs. 9,3 Monate, HR: 0,77; 97,5 % CI: 0,63 – 0,94; p = 0,0026). Die Verfügbarkeit von Bevacizumab im FOLFOX Arm resultierte in dieser Subgruppenanalyse in keiner signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (8,6 vs. 9,4, HR: 0,89; 97,5 % CI: 0,73 – 1,08; p = 0,1871) [662].

5-FU-Folinsäure + Oxaliplatin + Cetuximab

Hintergrund

Eine multizentrische randomisierte Phase-II-Studie aus Europa untersuchte die Wirksamkeit einer Kombination aus FOLFOX ± Cetuximab (OPUS-Studie). 337 Patienten wurden randomisiert. Im experimentellen Arm waren die Ansprechraten 45,6 %, im Standardarm 35,7 % bei vergleichbarer Grad-3 / 4-Toxizität. Überlebensdaten waren zum Zeitpunkt der Präsentation 2007 noch nicht erhältlich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Diarrhö in beiden Gruppen und akneiformer Hautausschlag bei Behandlung mit Cetuximab [711]*.

Es gibt keine Phase-III-Daten, die eine Behandlung des mKRKs mit einer Kombination von FOLFOX und Cetuximab in der Erstlinientherapie stützen.

Eine generelle Empfehlung zum Einsatz dieser Kombination kann deshalb derzeit nicht gegeben werden.

Cetuximab wird jedoch auch in Kombination mit Oxaliplatin bei Patienten mit einem Wildtyp-k-ras-exprimierendem Tumor für die Erstlinientherapie des KRKs zugelassen.

5-FU-Folinsäure + Irinotecan + Cetuximab

Hintergrund

Für Cetuximab gibt es für die Erstlinientherapie noch keine als vollständiges Manuskript veröffentlichten Phase-III-Daten. Die Daten der im Jahr 2007 ASCO vorgestellten Phase-III-Studie (CRYSTAL) sind vielversprechend und weisen eine statistisch signifikante Erhöhung der Ansprechraten und des progressionsfreien Überlebens im Vergleich mit FOLFIRI alleine nach. Mit der Kombination von FOLFIRI und Cetuximab wurde eine Responserate von 46,9 % erreicht (im Vergleich mit 38,7 % bei FOLFIRI; p = 0,005) Auch der Anteil an R 0-Resektionen als sekundärer Endpunkt war im experimentellen Arm erhöht [658]*. Die hohen Ansprechraten aus Phase-I/II-Studien (ORR 67 %), die eine herausragende Rolle von Cetuximab als mögliche Therapie zum Downsizing marginal resektabler Lebermetastasen diskutiert hatten [712], wurden nicht erreicht.

Eine aktuell auf der ASCO vorgestellte retrospektive Analyse der CRYSTAL-Studie zeigte, dass ausschließlich Patienten mit Wildtyp-k-ras-exprimierenden Tumoren von einer Therapie mit Cetuximab profitieren [659]*.

Cetuximab kann entsprechend der Zulassung, die für August 2008 erwartet wird, bei diesem Patientenkollektiv in Kombination mit einer irinotecanhaltigen Therapie in der Erstlinienbehandlung des KRKs eingesetzt werden.

VII.4.2. Therapiedauer/Therapiepause in der Erstlinientherapie-Reinduktion

Empfehlung

Es gibt keine ausreichende Evidenz, die ein Absetzen einer einmal begonnenen medikamentösen Therapie bis zum erneuten Progress rechtfertigen würde.

Empfehlungsgrad: B, Evidenzstärke: 1b, Konsens.

Hintergrund

Da das Gesamtüberleben und die Dauer der Tumorkontrolle in jeder Therapielinie durch neuere Chemotherapeutika und Kombinationschemotherapien deutlich verlängert werden kann, wird auch die Frage der chemotherapieassoziierten Nebenwirkungen und der resultierenden Lebensqualität immer entscheidender. Daher wurden Studien aufgelegt, die den Nutzen einer Erhaltungstherapie mit weniger intensiven Therapieschemata (OPTIMOX 1) oder eine komplette Therapiepause nach einer Induktionsphase im Gegensatz zur Behandlung bis zum Progress prüften (OPTIMOX 2). Die OPTIMOX-1-Studie untersuchte die Gabe von FOLFOX4 bis zum Progress im Vergleich mit FOLFOX7 gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit 5-FU/FS und Reinduktion von FOLFOX7 bei Progress. Die Unterschiede im progressionsfreien und medianen Überleben waren nicht signifikant, die Rate an Grad-3-Neurotoxizitäten war günstiger (13 vs. 18 %, p = 0,12) [713]. Eine solche Deeskalationsstrategie mit Reinduktion von Oxaliplatin bei dokumentiertem Progress sollte auch im klinischen Alltag Anwendung finden und als mögliche Option mit den Patienten besprochen werden. Die OPTIMOX-2-Studie prüfte die Möglichkeit einer kompletten Therapiepause im Vergleich mit einer Erhaltungstherapie wie in OPTIMOX 1. Das mediane progressionsfreie Überleben war bei diesem Studienkonzept im Kontrollarm (OPTIMOX 1) signifikant länger als im Prüfarm (8,3 vs. 6,7 Monate; p = 0,04), auch das mediane Gesamtüberleben war deutlich besser (24,6 vs. 18,9 Monate; p = 0,05). Die Daten liegen bislang nur als Kongressbericht vor und waren in der Präsentation nicht vollständig konklusiv [714]*. Eine Empfehlung für eine geplante vollständige Therapiepause ohne Erhaltungstherapie kann auf Grundlage dieser Daten nicht ausgesprochen werden. Die Arbeitsgruppe um Maughan konnte bei deutlich geringerer Toxizität einer intermittierenden Gabe eines 5-FU-haltigen Protokolls keinen klaren Überlebensvorteil für die kontinuierliche Gabe feststellen (HR 0,87 für intermittierende Gabe, 95 % CI: 0,69 – 1,09; p = 0,23) [715].

Labianca zeigte mit einem intermittierenden FOLFIRI-Protokoll im Vergleich mit einer kontinuierliche Gabe bis zum Progress keinen Unterschied im Gesamtüberleben als primärem Endpunkt bei vergleichbarer Toxizität (HR = 1,11; 95 % CI:0,83 – 1,48) [716]*.

Im Gegensatz zu einer konzeptionellen Therapiepause gibt es kurzfristige Unterbrechungen der Chemotherapie, die durch die persönliche Lebenssituation des Patienten (z. B. Urlaub) bedingt sind. In diesem Fall sind kurzfristige Therapiepausen vertretbar ([Tab. VII.14.]).

VII.4.3. Chemotherapieprotokolle in der Zweit- und Drittlinientherapie

Insgesamt weisen die Studien zur Erstlinientherapie des mKRK eine hohe Variabilität im Gesamtüberleben auf, die von 14,1 bis über 22 Monate reicht. Geht man davon aus, dass keine großen Unterschiede in der Patientenselektion vorlagen, ist die Art der gewählten Zweit- und Drittlinientherapie und sicher auch deren unterschiedliche Verfügbarkeit möglicherweise für diese diskrepanten Ergebnisse verantwortlich. Die Wahl der Zweit- und Drittlinientherapie hängt sowohl von vorangegangenen Therapien und der therapiefreien Zeit als auch von der individuellen Patientensituation und dem jeweiligen Therapieziel ab. Während in der Erstlinientherapie derzeit über Optionen der Verkürzung der Therapiedauer oder „Stop-and-go”-Strategien nachgedacht wird (s. o.), gilt für die Zweit- und Drittlinientherapien weiterhin der Grundsatz, dass die Therapie bis zum Progress der Erkrankung durchgeführt werden soll.

Empfehlung

Aufgrund unzureichender Evidenz soll mit Ausnahme der Fluoropyrimidine oder der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Cetuximab nach Versagen einer irinotecanhaltigen Therapie keines der oben beschriebenen Therapeutika nach dokumentiertem Progress unter Therapie weiter appliziert werden. Dies gilt auch für Cetuximab und Bevacizumab.

Empfehlungsgrad: A, Evidenzstärke: 2, starker Konsens.

Hintergrund

Der Stellenwert einer effektiven Zweitlinientherapie für das Gesamtüberleben wurde in mehreren Phase-III-Studien untersucht. So erbrachte eine Zweitlinientherapie mit Irinotecan nach Versagen einer Fluorouracil Monotherapie im Vergleich mit BSC [717] oder infusionalem 5-FU/FS [718] einen deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben.

Eine Kombinationstherapie mit Oxaliplatin und Fluororuracil nach Versagen eines irinotecanhaltigen Protokolls in der Erstlinientherapie war einer 5-FU/FS bzw. Oxaliplatin Monotherapie sowohl bezüglich der erzielten Ansprechraten als auch bezüglich der Zeit bis zur Progression überlegen [719]. Die Kombinationstherapie von 5-FU/FS mit Oxaliplatin bzw. Irinotecan, die als Erstlinientherapie jeweils Ansprechraten (CR + PR) von 40 – 55 % zeigen, erreichen in der Zweitlinientherapie Ansprechraten von 4 % (FOLFIRI) – 15 % (FOLFOX) und ein progressionsfreies Überleben von ungefähr 2,5 – 4,2 Monaten. Das mediane Überleben der Patienten beträgt für beide Therapiesequenzen (FOLFOX → FOLFIRI bzw. FOLFIRI &rarr; FOLFOX) jeweils etwa 20 Monate [698]. Durch die Einführung monoklonaler Antikörper wie Cetuximab, Bevacizumab und Panitumumab haben sich die Therapiemöglichkeiten auch in der Zweit- und Drittlinientherapie erweitert. Die BOND-1-Studie belegte erstmals die Effektivität von Cetuximab in Kombination mit Irinotecan in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen KRKs nach Irinotecanversagen (RR 22,9 %, Gesamtüberleben 8,6 Monate) [720]. Die EPIC-Studie konnte zeigen, dass die Kombination Cetuximab plus Irinotecan auch nach einer oxaliplatinhaltigen Vortherapie wirksam und im direkten Vergleich wirsamer ist als eine Irinotecan-Monotherapie [721].

VII.4.3.1. Kombinationstherapie in der Zweit- und Drittlinientherapie

Irinotecan oder Oxaliplatin + Fluoropyrimidin

Hintergrund

In seiner 2004 publizierten Arbeit verglich Tournigand FOLFOX und FOLFIRI jeweils als Erst- respektive Zweitlinientherapie und vice versa. Das mediane Überleben der jeweiligen Sequenz unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (20,6 Monate für FOLFOX vs. 21,5 Monate für FOLFIRI in der Erstbehandlung) [698]. Auch bezüglich der Ansprechraten oder des progressionsfreien Überlebens konnte für keine Sequenz ein signifikanter Vorteil gezeigt werden ([Tab. VII.15.]).

627 Patienten mit Progress unter einer irinotecanhaltigen Therapie wurden in der zweiten Linie entweder mit XELOX oder mit FOLFOX behandelt. Die mittlere Zeit bis zum Progress lag im XELOX-Arm bei 4,8 Monaten gegenüber 4,7 Monaten im FOLFOX-Arm.

Grad-3 / 4-Toxizitäten traten in 60,1 % der Fälle im XELOX-Arm und bei 72,4 % der mit FOLFOX behandelten Patienten auf. Es handelte sich hauptsächlich um Diarrhöen (20 vs. 5 %), Neutropenie in 5 resp. 35 % und Übelkeit und Erbrechen in 5 – 6 % der Fälle [723]*. Capecitabin kann somit auch in der Zweitlinientherapie mit Oxaliplatin 5-FU ersetzen.

Irinotecan + Cetuximab

Hintergrund

In der BOND-Studie wurden 329 Patienten behandelt, die innerhalb von 3 Monaten nach irinotecanhaltiger Therapie progredient waren. Die Patienten wurden entweder für eine Chemotherapie mit Irinotecan und Cetuximab oder eine Cetuximab-Monotherapie randomisiert. Mit der Kombinationstherapie konnten, verglichen mit denen der Monotherapie, signifikant höhere Ansprechraten erzielt werden (22,9 vs. 10,8 %, p = 0,007). Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant verlängert (4,1 vs. 1,5 Monate, p < 0,001) Das Gesamtüberleben lag bei 8,6 resp. 6,9 Monaten (p = 0,48) [720].

Die EPIC-Studie untersuchte die Effektivität dieser Kombination bei Patienten, die unter einer oxaliplatinbasierten Therapie progredient waren. In dieser Phase-III-Studie wurden die Patienten entweder mit Cetuximab + Irinotecan (n = 648) oder mit Irinotecan mono (n = 650) behandelt. Die Ansprechraten waren bei Erhalt einer Kombinationstherapie signifikant verbessert (16,4 vs. 4,2 % p < 0,0001). Das mediane PFS verlängerte sich mit der Verfügbarkeit von Cetuximab von 2,6 Monate auf 4,0 Monate (HR: 0,692, p < 0,0001). Das mediane Gesamtüberleben als primärer Endpunkt war in beiden Armen vergleichbar, da nach Progression ein „crossover” in den anderen Studienarm gestattet war (10,7 vs. 10 Monate, Hazard Ratio für das Gesamtüberleben = 0,975, 95 % CI: 0,854 –1,114, p = 0,71). Eine begleitende Lebensqualitätsanalyse ergab eine Verbesserung für den allgemeinen Gesundheitsstatus (p = 0,047) und für funktionelle und individuelle Symptome (Fatigue, Nausea/Vomitus [p < 0,0001], Schmerz [p < 0,0001]) im Kombinationsarm, sodass vorbehaltlich der Zulassung bei symptomatischen Patienten diese Kombination erwogen werden kann [721, 724*].

Bevacizumab + 5-FU-Folinsäure + Oxaliplatin

Hintergrund

Der Stellenwert von Bevacizumab in Kombination mit Oxaliplatin und 5FU/FS in der Zweitlinientherapie nach Versagen einer irinotecanhaltigen Therapie bei nicht mit Bevacizumab vorbehandelten Patienten wurde in einer Phase-III-Studie untersucht. 829 Patienten wurden in einen der drei Therapiearme, FOLFOX-Bevacizumab bzw. FOLFOX oder Bevacizumab jeweils als Monotherapie, randomisiert. Die Hinzunahme von Bevacizumab resultierte in einem signifikanten Überlebensvorteil von 2,1 Monaten im Vergleich mit FOLFOX alleine (12,9 vs. 10,8 Monate, HR: 0,75; p = 0,0011). Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant länger als im alleinigen Chemotherapiearm (7,3 vs. 4,7 Monate, HR: 0,61, p < 0,0001). Bevacizumab alleine hatte keinen klinischen Stellenwert. Die Kombination mit dem VEGF-Antikörper erhöhte die Rate an Grad-3- und – 4-Toxizitäten um 14 %. Im experimentellen Arm kam es signifikant häufiger zu Blutungen, Vomitus und Hypertonus. Das ebenfalls erhöhte Neuropathierisiko ist am ehesten mit der längeren Behandlungsdauer im Kombinationsarm (10 vs. 7 Zyklen im FOLFOX-Arm) assoziiert. Der Nachbeobachtungszeitraum betrug 28 Monate [722].

Mitomycin C + Fluoropyrimidin

Hintergrund

In einer Arbeit von Chong mit 36 Patienten konnte in der Drittlinientherapie eine objektive Ansprechrate von 15,2 % erzielt werden. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 9,3 Monaten. Die Daten aus Phase-I/II-Studien sind ermutigend, Ergebnisse aus Phase-III-Studien liegen nicht vor. Fluoropyrimidin und Mitomycin C kann als Salvage-Therapie angewandt werden [725] [726] [727] [728].

VII.4.3.2. Monotherapie mit biologischen Substanzen in der Drittlinienlinientherapie

Cetuximab

Hintergrund

2006 publizierte Lenz eine große einarmige Phase-II-Studie mit 346 Patienten, die ebenfalls den Nutzen einer Cetuximab-Monotherapie bei irinotecanrefraktären Patienten mit einer Ansprechrate von 11,6 % zeigte. Mehr als die Hälfte der Patienten war zum Zeitpunkt der ersten Bildgebung progredient (medianes progressionsfreies Überleben: 1,5 Monate), das Gesamtüberleben lag bei 6,6 Monaten. Die bereits erwähnte BOND-Studie zeigte vergleichbare Ansprechraten von ca. 10 % in der Monotherapie. Auch in den letztgenannten Arbeiten korrelierte der Grad des Hautausschlags mit der Wirksamkeit [720] [729]. Eine aktuell publizierte Arbeit, die eine Cetuximab-Monotherapie mit BSC verglich, erreichte ein Gesamtüberleben von 6,1 Monate gegenüber 4,6 Monaten in der Gruppe mit alleiniger BSC [730]. In Anbetracht dieser Daten und der Ergebnisse der BOND-1-Studie ist eine Cetuximab-Monotherapie vor allem bei Patienten zu empfehlen, die für eine irinotecanhaltige Therapie nicht qualifizieren (Cetuximab-Zulassung in der Monotherapie: Nichtansprechen auf Oxaliplatin und irinotecanhaltige Chemotherapie und Irinotecan-Intoleranz).

Translationale Daten an einem heterogenen Patientenkollektiv weisen darauf hin, dass auch für Cetuximab der k-ras-Mutationsstatus einen unabhängigen prädiktiven Faktor darstellt. So fand sich eine k-ras-Mutation in 27 % der irinotecanrefraktären Patienten und war sowohl mit einer Resistenz gegenüber Cetuximab assoziiert (0 vs. 40 % Responder unter den 24 Patienten mit k-ras-mutierten resp. den 65 Patienten mit k-ras-Wildtyp-exprimierenden Tumoren p < 0,001) als auch mit einem schlechteren Überleben (medianes PFS: 10,1 vs. 31,4 Wochen bei Patienten ohne Mutation p = 0,0001; medianes OS: 10,1 vs. 14,3 Monate bei Patienten ohne Mutation; p = 0,026) [731].

Der k-ras-Mutationsstatus ist ab August 2008 zulassungsrelevant. Nur Patienten mit einem Wildtyp-k-ras-exprimierenden Tumor sollen Cetuximab erhalten.

Panitumumab

Hintergrund

Panitumumab ist der erste vollständig humane monoklonale Antikörper, der an den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bindet. Eine Wirksamkeitsstudie der Phase II bei 148 Patienten mit vorbehandeltem metastasiertem kolorektalem Karzinom (Dosis Panitumumab 2,5 mg/kg/Woche) zeigte bei 9 % ein partielles Ansprechen auf die Therapie, bei 29 % blieb die Erkrankung stabil. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit betrug 9 Monate, die mittlere Zeit bis zur Progression lag bei 14 Wochen [732]. Eine daraufhin durchgeführte multizentrische, randomisierte und kontrollierte Phase-III-Studie umfasste 463 Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom nach Versagen einer zytostatischen Standardtherapie mit 5-FU/FS, Irinotecan und Oxaliplatin. Die Patienten wurden randomisiert einem Behandlungsarm mit Panitumumab zusammen mit bester supportiver Behandlung (n = 231) oder alleiniger bester supportiver Behandlung (n = 232) zugeteilt. Mit Panitumumab konnte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens erreicht werden (HR: 0,54; 95 % CI, 0,44 – 0,66, p < 0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 8 Wochen für Patienten, die mit Panitumumab behandelt wurden, im Gegensatz zu 7,3 Wochen bei alleiniger best supportive Care. 176 der Patienten, die zuvor einer alleinigen besten supportiven Therapie zugeteilt worden waren, erhielten nach der Progression ihres Tumorleidens im Cross-over Panitumumab [733]. Für 168 Patienten war der K-ras-Mutationsstatus erhältlich, 20 Patienten (12 %) zeigten ein Ansprechen, bei 32 % blieb die Erkrankung stationär. Die Wirksamkeit von Panitumumab war auf Tumore beschränkt, die keine k-ras-Mutation aufwiesen. Diese translationalen Untersuchungen wurden aktuell publiziert [734]. In den USA wurde Panitumumab im September 2006, in Europa im Dezember 2007 zugelassen. Die Zulassung ist auf Patienten mit Tumoren beschränkt, die ein Wildtyp-k-ras-Gen exprimieren und bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecanhaltige Chemotherapieregime versagt haben (Drittlinientherapie).

VII.5. Vorgehen beim Lokalrezidiv oder bei nicht hepatischer und nicht pulmonaler Fernmetastasierung

VII.5.1. Lokalrezidiv

Beim Rektumkarzinom-Rezidiv sollte, soweit noch keine Vorbehandlung (Radio[chemo]-Therapie) im Rahmen der Primäroperation erfolgte, diese nun primär favorisiert werden. Bei bereits vorbehandelten Patienten und der Möglichkeit einer R 0-Resektion kann primär operiert werden [735]. Bei bereits vorbehandelten Patienten und fraglicher R 0-Resektabilität eines Rezidivs muss individuell und unter Berücksichtigung der Intensität der Vortherapie bezüglich eines multimodalen chirurgischen Vorgehens entschieden werden.

Beim lokoregionären Lymphknotenrezidiv beim Kolonkarzinom sollte – sofern möglich – der Versuch einer kurativen kompletten Resektion erfolgen [736].

VII.5.2. Nicht hepatische oder nicht pulmonale Fernmetastasen

Empfehlung

Peritonektomie und hypertherme abdominale Perfusion können bei nicht ausreichender Studienlage derzeit nicht empfohlen werden.

Empfehlungsgrad: 0, Evidenzstärke: 4, starker Konsens.

Hintergrund

In einem ausgewählten Patientenkollektiv konnte nach zytoreduktiver Operation und nachfolgender hyperthermer intraperitonealer Chemotherapie ein Gesamtüberleben beobachtet werden, welches zwischen 12 und 32 Monaten variierte. Die Morbidität und Mortalität betrug 14 – 55 % resp. 0 – 19 % [737]. Eine 2003 publizierte randomisierte Studie verglich die zytoreduktive Operation mit nachfolgender HIPEC und systemischer Chemotherapie mit dem konventionellen Vorgehen einer alleinigen systemischen Chemotherapie mit 5-FU mit oder ohne palliative chirurgische Intervention. Beim primären Endpunkt Gesamtüberleben ergab sich im Standardarm ein Intervall von 12,6 Monaten gegenüber 22,3 Monaten im experimentellen Arm (p = 0,032). Die behandlungsassoziierte Mortalität lag im experimentellen Arm bei 8 % [738].

Dennoch bleibt ein solches Vorgehen Einzelfällen vorbehalten, eine generelle Empfehlung kann auf Grundlage dieser Daten nicht ausgesprochen werden.

Bei isolierten Knochenmetastasen sollte bei Schmerzsymptomatik eine lokale Strahlentherapie eingeleitet werden. Hierbei zeigte sich in einer Metaanalyse die Einzelhochdosistherapie der fraktionierten Therapie äquipotent [739]. Die Einzelhochdosistherapie sollte daher im Rahmen des gesamtonkologischen Konzepts bevorzugt werden. Zusätzlich kann eine Biphosphonatgabe erfolgen. Bei Frakturgefährdung und drohender Querschnittlähmung ist eine Operation indiziert. Bei isolierten Hirnmetastasen sollte falls möglich eine operative Resektion erfolgen [740]. Bei Inoperabilität ist eine Strahlentherapie ggf. als stereotaktische Bestrahlung möglich [741].

Tab. Anlage 1 Arbeitsgruppe IV – Koordinatoren und Mitglieder 2007 / 2008.

Themenkomplex IV	Endoskopie: Durchführung und Polypenmanagement
Koordinatoren: Prof. Dr. W. Schmitt Prof. Dr. J. F. Riemann	1. Medizinische Abteilung, Gastroenterologie und Hepatologie, Klinikum Neuperlach, München Medizinische Klinik C Klinikum der Stadt Ludwigshafen
Mitglieder: Prof. Dr. G. Baretton PD Dr. S. Faiss Prof. Dr. H. E. Gabbert S. In der Smitten Prof. Dr. J. Mössner Prof. Dr. H. Neuhaus Dr. G. Pommer Dr. C. Pox PD Dr. M. Reiser PD Dr. K. Schoppmeyer Dr. B. Schumacher Prof. Dr. Ch. Wittekind	Institut für Pathologie Universitätsklinikum Dresden III. Medizinischen Abteilung Asklepios Klinik Barmbek, Hamburg Institut für Pathologie Universitätsklinikum Düsseldorf Deutsche Morbus Crohn/Colitis ulcerosa Vereinigung DCCV-Bundesgeschäftsstelle Leverkusen Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Leipzig Medizinische Klinik, Gastroenterologie Evangelisches Krankenhaus Düsseldorf Praxis für Gastroenterologie Oldenburg Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum Klinik für Innere Medizin Paracelsusklinik Marl Medizinische Klinik und Poliklinik II Universitätsklinikum Leipzig Medizinische Klinik Gastroenterologie Evangelisches Krankenhaus, Düsseldorf Institut für Pathologie Universitätsklinikum Leipzig

Tab. Anlage 2 Arbeitsgruppe VI – Koordinatoren und Mitglieder 2007 / 2008.

Themenkomplex VI	Adjuvante und neoadjuvante Therapie
Koordinatoren: Prof. Dr. R. Porschen Prof. Dr. R. Sauer	Klinik für Innere Medizin Klinikum Bremen-Ost Klinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Erlangen
Mitglieder: Dr. D. Arnold Prof. Dr. W. Budach Dr. G. Folprecht Prof. Dr. M. Geißler PD Dr. R. D. Hofheinz Prof. Dr. C. H. Köhne Prof. Dr. K. H. Link Prof. Dr. C. Rödel PD Dr. A. Reinacher-Schick Prof. Dr. A. Tannapfel	Medizinische Klinik IV Universitätsklinikum Halle Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum Düsseldorf Medizinische Klinik I und Poliklinik Universitätsklinikum Dresden Klinik für Onkologie, Gastroenterologie und Allg. Innere Medizin, Städtische Kliniken Esslingen III. Medizinische Klinik Universitätsklinikum Mannheim Klinik für Hämatologie und Onkologie Klinikum Oldenburg Chirurgisches Zentrum Asklepios Paulinen Klinik Wiesbaden Klinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Frankfurt am Main Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum Institut für Pathologie, Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil, Ruhr-Universität Bochum

Tab. Anlage 3 Arbeitsgruppe VII – Koordinatoren und Mitglieder 2007 / 2008

Themenkomplex VII	Therapeutisches Vorgehen bei Metastasierung und in der palliativen Situation
Koordinatoren: Prof. Dr. H. J. Schmoll PD Dr. U. Graeven	Medizinische Klinik IV, Universitätsklinikum Halle Medizinische Klinik I Kliniken Maria Hilf, Mönchengladbach
Mitglieder: Prof. Dr. W. O. Bechstein Dr. K. Eichler Prof. Dr. V. Heinemann Prof. Dr. T. Höhler Dr. E. Kirchner Dr. F. Overkamp Prof. Dr. S. Petrasch Prof. Dr. H.-R. Raab Prof. Dr. W. Schmiegel Prof. Dr. T. Seufferlein Dr. T. Trarbach Prof. Dr. U. Vanhöfer Prof. Dr. T. Vogl	Klinik für Allgemeinchirurgie Universitätsklinikum Frankfurt am Main Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universitätsklinikum Frankfurt am Main Medizinische Klinik und Poliklinik III Klinikum der Universität München – Großhadern Medizinische Klinik I Prosper-Hospital, Recklinghausen Klinik für Innere Medizin Wedau-Kliniken Duisburg Onkologische Schwerpunktpraxis Recklinghausen Klinik für Innere Medizin Wedau-Kliniken Duisburg Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie Klinikum Oldenburg Medizinische Universitätsklinik Knappschaftskrankenhaus, Ruhr-Universität Bochum Klinik für Innere Medizin I, Universitätsklinikum Ulm Westdeutsches Tumorzentrum Uniklinikum Essen Zentrum für Innere Medizin Kath. Marienkrankenhaus Hamburg Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Universitätsklinikum Frankfurt am Main

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1b * Studie bislang nur in Abstraktform publiziert.