Unterschiedlich, aber nicht widersprüchlich - Die Mortalitätsdaten der DCOR- und RIND-Studien

Inhaltsübersicht

Die DCOR[1]-Studie [6] wurde in der jüngsten Ausgabe von Kidney International publiziert. Die Studie untersuchte erstmals an einer großen Probandengruppe, ob sich eine Therapie mit Sevelamer im Vergleich zu kalziumhaltigen Phosphatbindern positiv auf Mortalität und Morbidität der Patienten auswirkt.

Erst Anfang des Jahres wurden die Ergebnisse einer ganz ähnlichen Vergleichsstudie, der RIND[2]-Studie [2], veröffentlicht. Auch sie untersuchte die Effekte einer Therapie mit Sevelamer und verglich sie mit denen der herkömmlichen, kalziumhaltigen Phosphatbindertherapie.

Die aus den beiden Studien gewonnen Mortalitätsdaten weichen jedoch deutlich voneinander ab, weshalb sich ein näheres Hinschauen bezüglich der Unterschiede im Studiendesign und der Population lohnt - denn dann erkennt man: Trotz markanter Unterschiede sind die Daten nicht widersprüchlich.

DCOR: Die bisher größte Outcome-Studie bei Hämodialysepatienten

Die DCOR-Studie ist die bisher größte Outcome-Studie mit Hämodialysepatienten. 2 103 Patienten aus 75 Dialyseeinrichtungen in den USA nahmen an der Vergleichsstudie teil und wurden randomisiert: Die Patientenpopulationen beider Behandlungsgruppen waren hinsichtlich demografischer Faktoren und grundlegender klinischer Symptomatik identisch.

Die Studienteilnehmer erhielten entweder kalziumhaltige Phosphatbinder (70% erhielten Kalziumazetat, 30% Kalziumkarbonat), die in Deutschland die Standardtherapie darstellen, oder den kalzium- und metallfreien Phosphatbinder Sevelamer, den meistverschriebenen Phosphatbinder in den USA. Wie vorhergehende Studien (z. B. "Treat-to-Goal"-Studie; 4) bereits zeigen konnten, schreitet unter Sevelamer die Gefäßverkalkung der Patienten signifikant langsamer voran als unter einer Phosphatbindertherapie auf Kalziumbasis. Ob dies zu einem deutlichen Unterschied im Überleben für alle Dialysepatienten führt, sollte Gegenstand dieser Untersuchung sein.

Mortalität in DCOR

Die DCOR-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, die signifikante Verringerung der Gesamtmortalität, nicht. Einen Grund dafür sehen die Autoren Suki et al. darin, dass deutlich weniger Mortalitätsfälle als angenommen auftraten oder - so der Umkehrschluss - die Studie nicht genügend "gepowert" war, um Ergebnisse einer hohen statistischen Relevanz für das Gesamtkollektiv erzielen zu können. Hier ließ sich ein Trend aufzeigen: Unter Therapie mit Sevelamer kam es gegenüber der Vergleichsgruppe zu einer 7%igen Reduktion der Gesamtmortalität (p = 0,4).

Eindeutige Ergebnisse zeigten sich aber in der Analyse der Subgruppen. Eine Subgruppenanalyse der Patienten über 65 Jahre war bereits zu Studienbeginn geplant und brachte eindrucksvolle Ergebnisse (Abb. [1]). In dieser Patientengruppe gab es einen deutlichen, statistisch relevanten Unterschied (p = 0,02): Bei den Patienten, die Sevelamer erhielten, verminderte sich die allgemeine Mortalität um 23% im Vergleich zum Studienarm, der mit kalziumhaltigen Phosphatbindern therapiert wurde. Auch hinsichtlich der kardiovaskulären Mortalität gab es in der älteren Patientenklientel einen positiven Trend zu beobachten. Diese Ergebnisse sind von besonderer Relevanz für den klinischen Alltag, da ein Großteil der Dialysepatienten älter als 65 Jahre ist.

Abb. 1 DCOR: Überlebensvorteil bei den über 65-jährigen Patienten

Auch eine zweite Subgruppe fiel auf: Patienten, die länger als zwei Jahre Phosphatbinder erhielten profitierten ebenfalls von der Therapie mit dem kalzium- und metallfreien Phosphatbinder Sevelamer. Es gab einen signifikanten Unterschied in der Mortalität (p = 0,02), der jedoch erst post-hoc berechnet wurde. Offensichtlich spielt es also auch eine Rolle für das Outcome, über welchen Zeitraum Phosphatbinder verschrieben werden.

Trend zu geringerer Hospitalisierung

Ebenso profitieren Dialysepatienten hinsichtlich der Morbidität von Sevelamer: Die durchschnittliche Anzahl der Hospitalisierungen betrug im Sevelamerarm 2,1 pro Patient pro Jahr, im Kalziumarm 2,3 - ein Unterschied, der sich bei den über 65-Jährigen noch vergrößert (2,1 zu 2,9). Auch die Dauer des Krankenhausaufenthalts ging zurück. Die Feinauswertung der DCOR-Morbiditätsdaten von St. Peter et al. [5] dokumentiert den Trend zur Reduktion der allgemeinen Hospitalisierungsrate und schlüsselt die Daten detailliert nach Ersteinweisung, Mehrfacheinweisung, Krankenhaustagen, Single- oder Multimorbidität auf.

Eine weitere Vergleichsstudie - "RIND"

Die RIND-Studie war im grundsätzlichen Studiendesign zwar ähnlich angelegt wie die DCOR-Studie, unterschied sich aber in einigen wesentlichen Parametern: DCOR schloss Patienten ein, die bereits über zwei Jahre dialysepflichtig waren. RIND schloss neue Dialysepatienten ein und kam im Gegensatz zu DCOR zu signifikanten Ergebnissen.

Primärer Endpunkt war der Grad der Kalzifizierungsprogression an den Koronararterien. Die Mortalität wurde in einer Langzeitbeobachtung analysiert. Die Studie schloss insgesamt 127 Patienten ein, die entweder mit kalziumhaltigen Phosphatbindern oder Sevelamer behandelt wurden. Die Ergebnisse hinsichtlich der Mortalität waren beeindruckend: Während der 44-monatigen Nachbeobachtungsphase verstarben insgesamt 34 Patienten, 23 aus dem Studienarm, der mit kalziumhaltigen Phosphatbindern behandelt wurde, aber nur elf aus dem Sevelamerarm. Die Differenz hinsichtlich der Mortalität zwischen beiden Therapieregimen war statistisch signifikant (p = 0,05), und sie vergrößerte sich sogar noch nach Adjustierung verschiedener Einflussgrößen wie Alter, ethnischer Zugehörigkeit oder Geschlecht (p = 0,016) (Abb. [2]).

Abb. 2 RIND-Langzeitergebnisse: Mortalität in Abhängigkeit von der Phosphatbinder-Wahl

Die Studie brachte hinsichtlich der Sterblichkeit noch einen neuen Aspekt zum Vorschein: Die Ausgangskalzifizierung schien mit dem Überleben zu korrelieren, denn je höher der Grad der Verkalkung schon zu Beginn der Behandlung war, desto größer war auch das Mortalitätsrisiko. Der Risikofaktor "Ausgangskalzifizierung" kam in beiden Studienarmen zum Tragen, er ist somit offensichtlich ein von der Wahl des Phosphatbinders unabhängiger Prädiktor für die Überlebenszeit.

Weniger Verkalkung unter Sevelamer

Auch hinsichtlich des primären Endpunktes lieferte die RIND-Studie signifikante Ergebnisse. Die Gefäßverkalkung schritt unter der Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern deutlich rasanter fort als unter Sevelamer. Bereits nach 18 Monaten war die absolute mediane Gefäßverkalkung in der "Kalziumgruppe" um den Faktor elf höher als in der "Sevelamergruppe" (p = 0,01).

Die Daten untermauern somit die Ergebnisse früherer Studien: Sowohl die "Treat-to-Goal"-Studie (TTG) (4), in der 200 Hämodialysepatienten randomisiert entweder mit kalziumhaltigen Phosphatbindern oder mit Sevelamer behandelt wurden, als auch ihre europäische Fortsetzung von Asmus et al. [1] hatten bereits gezeigt, dass die Therapie mit Sevelamer das Fortschreiten der Gefäßkalzifizierung deutlich verlangsamt. So stieg beispielsweise in TTG bis zur Woche 104 die Kalzifizierung der Koronararterien in der mit kalziumhaltigen Phosphatbindern behandelten Patientengruppe um 83%, in der Sevelamervergleichsgruppe hingegen nur um 20% an.

Trend versus Signifikanz - wie geht man mit unterschiedlichen Ergebnissen um?

Während die RIND-Studie zu einem eindeutigen Ergebnis für alle Dialysepatienten kam, konnte die DCOR-Studie nur einen Trend aufzeigen. Eine Erklärung könnten hier die unterschiedlichen Studienpopulationen liefern: DCOR schloss ausschließlich Hämodialysepatienten ein, die seit mindestens zwei Jahren dialysiert wurden, während die RIND-Studie ausschließlich Neudialysepatienten einschloss.

Führt man sich vor Augen, dass der Anfangskalzifikationsscore ein wichtiger und von der Wahl des Phosphatbinders unabhängiger Prädiktor für die Mortalität ist, wird deutlich, dass der Benefit von Sevelamer bei Patienten, die bereits schwer verkalkt sind, nicht mehr so stark zum Tragen kommen kann wie bei Patienten ohne nennenswerte Gefäßverkalkungen. Zudem weisen Neudialysepatienten in der Regel geringere Verkalkungsscores auf als Patienten, die bereits über Jahre dialysiert wurden.

Block et al., die Autoren von RIND, schlossen demnach "gesündere" Patienten, sprich Patienten mit gesünderen Gefäßen ein - und diese Patienten können offensichtlich deutlich stärker von der kalzium- und metallfreien Phosphatbindertherapie profitieren. Aber selbst bei den Patienten mit einem höheren Verkalkungsscore war noch ein protektiver Effekt von Sevelamer zu sehen.

Ein weiterer Grund könnte der unterschiedliche Beobachtungszeitraum sein. Während in DCOR die Patienten nur 44 Monate, also nur 3,6 Jahre, beobachtet wurden, lief die RIND-Studie über fünf Jahre. Ein gut eineinhalb Jahre längerer Beobachtungszeitraum kann hinsichtlich der Signifikanz der Ergebnisse einen großen Unterschied machen.

Hinzu könnte auch kommen, dass DCOR im Vergleich zu RIND eine "real life"-Erhebung war, die Patienten also nicht unter besonderen Studienbedingen, sondern unter ganz normalen "Alltagsbedingungen" stellte, weshalb natürlich auch übliche "Alltagsprobleme" wie eine mangelnde Compliance zum Tragen kommen können. Phosphatbinder, die nicht eingenommen werden, können auch nicht wirken - und solche Einnahmefehler oder gar -verweigerungen können das Ergebnis von Studien weniger prägnant ausfallen lassen.

Der Kalzifizierung von Beginn an entgegenwirken

Da Patienten mit hohen Kalzifizierungsscores ein dramatisch schlechteres Outcome haben, sollte alles daran gesetzt werden, die Gefäßgesundheit von chronisch nierenkranken Patienten von Anfang an zu schützen und Verkalkungen entgegenzuwirken. Unter Sevelamer schreitet die Kalzifizierung deutlich langsamer voran als unter Therapie mit kalziumhaltigen Phosphatbindern, dies konnten verschiedene Studien zeigen. Sevelamer ist somit "gefäßprotektiv" und wirkt der Gefäßverkalkung entgegen.

Die Kalzifizierung der Gefäße scheint ein multifaktorieller Prozess zu sein, den Sevelamer an mehreren Wirkorten beeinflusst. So senkt Sevelamer das LDL-Cholesterin sowie den Entzündungsmarker CRP (C-reaktives Protein) und erhöht den Fetuin-A-Spiegel. Das spricht für einen frühzeitigen Einsatz der Therapie mit dem kalzium- und metallfreien Phosphatbinder. Unter den vorliegenden Studiendaten scheint Sevelamer der einzige Phosphatbinder zu sein, der einen positiven Einfluss auf die Kalzifizierung und das Überleben von Dialysepatienten hat.

Mit kalziumfreiem Phosphatbinder die Chance auf Überleben erhöhen

DCOR und RIND brachten zwar unterschiedliche, aber keineswegs widersprüchliche Ergebnisse. Der DCOR-Studie zufolge verbessert Sevelamer die Überlebenswahrscheinlichkeit von über 65-jährigen Dialysepatienten. Laut RIND-Studie profitieren alle neuen Dialysepatienten durch eine Reduktion der Mortalität. Beide Studien zeigen, dass die Wahl von Sevelamer als kalziumfreier Phosphatbinder gegenüber anderen Phosphatbindern einen direkten Einfluss auf das Überleben haben kann.

Dr. Bettina Albers, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Genzyme GmbH, Neu-Isenburg

Literatur

• 01 Asmus HG . Braun J . Krause R . et al . Two year comparison of sevelamer and kalzium carbonate effects on cardiovascular calcification and bone density.  Nephrol Dial Transplant. 2005;  20 1653-1661
• 02 Block GA . et al . Mortality effect of coronary calcification and phosphate binder choice in incident hemodialysis patients.  Kidney Int. 2007;  71 438-441
• 03 Block GA . Spiegel DM . Ehrlich J . et al . Effects of sevelamer and kalzium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis.  Kidney Int. 2005;  68 1815-1823
• 04 Chertow GM . Burke SK . Raggi P . et al . Sevelamer attenuates the progression of coronary and aortic calcification in hemodialysis patients.  Kidney Int. 2002;  62 245-252
• 05 St. Peter W . et al . DCOR Study: Assessing impact of sevelamer vs kalzium binders on hospitalization and morbidity in hemodialysis patients using CMS data. ASN 2006; TH-PO846. 
• 06 Suki WN . Zabaneh R . Cangiano JL . et al . Effects of sevelamer and kalzium-based phosphate binders on mortality in hemodialysis patients. Kidney Int 2007. Epub ahead of print. 

01 Dialysis Clinical Outcomes Revisited

02 Renagel in New Dialysis