Mehr als nur PTH-Senkung - Moderne Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus

Table of Contents

Die Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) basiert heute im Wesentlichen auf drei Säulen: nichtselektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (nichtselektive VDRA: Calcitriol, Alfacalcidol, Doxercalciferol), selektive VDRA (sVDRA: Paricalcitol) und Kalzimimetika. Mit allen drei Präparategruppen kann eine Senkung des erhöhten Parathormons (PTH) erreicht werden. Das scheint für eine umfassende Behandlung der Erkrankung zwar ein wichtiges, jedoch nicht das einzige Kriterium zu sein. Auf dem ERA-EDTA-Kongress 2007 in Barcelona widmete sich ein hochkarätig, international besetztes Symposium dieser Thematik und lotete Vor- und Nachteile verschiedener Therapieansätze aus.

Sicherheitsprofil, Ansprechrate und Schnelligkeit von sVDRA

Prof. Jürgen Bommer, Heidelberg, verglich den selektiven VDRA Paricalcitol (sVDRA Zemplar") mit den herkömmlichen nichtselektiven Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren. Schon bezüglich ihrer direkten Wirkung auf die Nebenschilddrüse unterscheiden sich die Substanzen.

Mit dem sVDRA gelingt die Drosselung des PTH signifikant schneller, und mehr Patienten sprechen auf die Therapie an, wie Sprague et al. zeigten [14]. Bereits nach acht Wochen sank unter Paricalcitol bei 36 % der Patienten das PTH auf die Hälfte ab (unter Calcitriol nur bei 13 %) und nach 16 Wochen Paricalcitolgabe war bei über 87 % der Patienten ein solcher Therapieerfolg zu verzeichnen. Ein so deutliches Absinken erreichten unter Calcitriol selbst nach 20 Wochen nur 69 % der Patienten.

Entscheidender als der rasche Abfall des PTHs und die gute Ansprechrate ist Bommer zufolge jedoch das Sicherheitsprofil. Der Kalzium-Phosphat-Haushalt wird durch Paricalcitol deutlich weniger beeinflusst als durch Calcitriol. Es kommt maximal in 18 % der Fälle zu sehr unerwünschten, anhaltenden Hyperkalzämien, bei Calcitriol hingegen in 33 % der Fälle (p = 0,008) [11], [15].

Vorteil Selektivität

Das seltenere Auftreten von Hyperkalzämien hat verschiedene Ursachen, die in der selektiven Wirkung des Paricalcitols zu suchen sind. Paricalcitol steigert die Knochenresorption viel weniger als Calcitriol, wie eindrucksvoll in Tierexperimenten gezeigt werden konnte: In vitro nimmt die Kalziumfreisetzung bzw. die Aktivität der Osteoklasten unter Paricalcitol nicht annähernd so zu wie unter Calcitriol [4], [9]. Darüber hinaus wurde unter Therapie mit Paricalcitol eine gesteigerte Kollagensynthese nachgewiesen [9], die vergleichbar war mit der unter Calcitriol.

Entsprechend seiner Selektivität unterscheidet sich Paricalcitol gegenüber Calcitriol auch in seiner Wirkung auf der Genebene. So aktivierte oder deaktivierte Paricalcitol andere Gene in glatten Gefäßmuskelzellen oder Tumorzelllinien als Calcitriol [20].

Weiterhin steigert Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol signifikant weniger die Expression von Vitamin-D-Rezeptoren im Darm. Dementsprechend wird die intestinale Kalziumresorption durch Paricalcitol nur minimal beeinflusst, während hingegen unter nichtselektiven VDRA eine signifikant stärkere Expression von Vitamin-D-Rezeptoren im Darm stattfindet [13], was zur verstärkten Kalziumaufnahme aus dem Darm führt. Eine verstärkte intestinale Kalziumaufnahme führt zu einer erhöhten Kalziumload und nachfolgend zu einem höheren Risiko der progressiven Gefäßverkalkung [7].

Geringere Gefäßverkalkung unter sVDRA

Wie Cardus et al. zeigen konnten, führt die Selektivität des VDRA Paricalcitol im Vergleich zu Calcitriol zu einer deutlich geringeren Gefäßverkalkung [3]. Gleiches belegen auch die neueren experimentellen Tierdaten von Wu-Wong im Vergleich zum nichtselektiven VDRA Doxercalciferol: Die Von-Kossa-Färbung der Aorta zeigt bei den mit Paricalcitol behandelten Tieren eine nahezu intakte Media, während sich in der Vergleichsgruppe der mit nichtselektiven VDRA behandelten urämischen Tiere die vorhandene Mediasklerose durch eine ausgedehnte Schwarzfärbung der Verkalkungen deutlich zeigte (Abb. [1]; [21]). In diesen Untersuchungen konnte die unterschiedliche Mediasklerose nicht durch entsprechend unterschiedliche Serumkonzentrationen von Kalzium und Phosphat erklärt werden.

Abb. 1 Kalzifizierung der Aorta unter nichtselektiver VDRA-Therapie (Von-Kossa-Färbung) nach [21]

Die konstanten Serumkonzentrationen von Kalzium und Phosphat unter Paricalcitol und die geringere Belastung der Kalziumload wurden als entscheidende Ursachen für das Ausbleiben der Mediasklerose angesehen, und werden zur Erklärung der verbesserten Überlebensrate herangezogen, führte Bommer aus. Da aber Teng et al. zeigten, dass Paricalcitol auch unabhängig von Kalzium, Phosphat und PTH zu einem Überlebensvorteil führt, müssen zunehmend auch verschiedene pleiotrope Effekte des Paricalcitols in Betracht gezogen werden [17].

Überlebensvorteil durch sVDRA

Zu den pleiotropen Wirkungen von Paricalcitol nahm auch Prof. Diego Brancaccio, Mailand (Italien) Stellung, gab aber zuvor einen Überblick über die bisherigen Mortalitätsstudien. In der Kohortenstudie mit 67 399 Hämodialysepatienten von Teng et al. [17], bei der die Studienteilnehmer über drei Jahre entweder intravenös Calcitriol oder Paricalcitol erhielten, war das Mortalitätsrisiko im Paricalcitolarm um 16 % geringer als im Calcitriolarm. Bei fast einem Viertel der Patienten wurde ein Wechsel der VDRA-Therapie vollzogen. Statt wie bisher Calcitriol, bekamen sie Paricalcitol und umgekehrt. Nach zwei Jahren war der Unterschied bereits ebenfalls mit 14 % Überlebensvorteil für auf Paricalcitol umgestellte Patienten signifikant.

Vergleicht man die Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren miteinander, so ist bei Paricalcitol das Outcome für die Patienten entscheidend besser, wie Brancaccio den Zuhörern anhand der DOPPS[1]-Auswertung von Young et al. [22] in Erinnerung rief. Hier wurden verschiedene Arten der VDRA-Substitution (nämlich oral, Calcitriol i.v., Paricalcitol i.v. versus "keine" VDRA-Substitution) miteinander verglichen. Nach Adjustierung hinsichtlich demografischer Faktoren, Komorbiditäten und Laborparametern, wie zum Beispiel Parathormon, Kalzium und Phosphat, senkten orale VDRA die Mortalität von Hämodialysepatienten nicht signifikant um 5 %.

Hier liegt nahe, dass die bei Dialysepatienten üblichen Compliance-Probleme zu diesem Resultat geführt haben. Mit intravenösem Calcitriol betrug das relative Sterberisiko 0,91 (p < 0,05), war also 9 % geringer als ganz ohne Substitution. Unter Paricalcitol jedoch lag das Sterberisiko bei 0,85 (p < 0,001), und war demnach 15 % geringer als ohne Therapie.

Kalantar-Zadeh [5] wies in einer Kohorte von 58 058 Hämodialysepatienten ebenfalls einen Überlebensvorteil bei Paricalcitoltherapie in allen Dosisbereichen nach. Am meisten profitieren die Patienten, die (aufgrund eines leichten bis mäßigen sHPT) nur geringe Paricalcitoldosen benötigen (Abb. [2]). Patienten mit hohen Paricalcitolwochendosen hatten ebenfalls einen - jedoch deutlich geringeren - Benefit. Das dürfte darauf zurückzuführen sein, dass Patienten mit schwerem sHPT häufig einen sehr problematischen Gesamtzustand haben und multimorbid sind. Trotzdem konnte auch bei schwerem sHPT noch eine Mortalitätsreduktion erzielt werden.

Abb. 2 Mortalitätssenkung unter Paricalcitol

Dies alles spricht für den rechtzeitigen Beginn der Therapie mit Paricalcitol:

Je früher die Behandlung einsetzt, desto geringer sind die erforderlichen Dosen und umso höher die Überlebensraten.

Geringere Mortalität durch positive Effekte auf Biomarker?

Die Interpretation der Mortalitätsstudien ist in den letzten Jahren hinsichtlich der Ursachen zunehmend vielschichtiger geworden. Die Kalzium-Phosphat-Homöostase, die ausbleibenden Hyperkalzämie-Peaks und die folglich reduzierte Mediaverkalkung können nach heutiger Datenlage nicht die einzigen Mechanismen sein.

Brancaccio erläuterte die molekularen Vorgänge der Gefäßkalzifizierung, um den Fokus auf andere Faktoren zu lenken. Neben dem Kalzium-Phosphat-Produkt spielen beispielsweise auch VDRA-abhängige Kalzifizierungsinhibitoren eine wichtige Rolle, wie etwa das Matrix Gla Protein (MPG) oder das Fetuin-A. Diese sowie einige weitere Mediatoren verhindern in Gefäßmuskelzellen, dass diese osteoblastäre Eigenschaften ausbilden und es so zu knochenartigen Veränderungen in der Gefäßwand kommt. Der positive Effekt von Paricalcitol auf solche Biomarker ist nach Ansicht Brancaccios eine mögliche Erklärung für die Überlebensvorteile unter der Therapie mit Paricalcitol.

Kardioprotektion durch sVDRA?

Paricalcitol hat offensichtlich auch eine protektive Wirkung auf das Herz.

Thadhani et al. [18] zeigten eine Verbesserung der linksventrikulären Hypertrophie unter Paricalcitoltherapie, und Noonan et al. beobachteten eine positive Wirkung des sVDRA auf die Pulswellengeschwindigkeit [10]. Der Zusammenhang wird klar, vergegenwärtigt man sich, dass auch das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) über Vitamin-D-Rezeptoren verfügt und bei VDRA-Mangel stark aktiviert wird:

Die Folgen des (über)aktivierten RAAS sind hinlänglich bekannt, sie führen sowohl zur Progression der vaskulären und myokardialen Dysfunktion, als auch zur Progredienz der chronischen Nierenerkrankung (CKD, "chronic kidney disease"). Interessant ist die Frage, ob auch der Umkehrschluss gilt und die Gabe von sVDRA eine Inhibition des RAAS analog der ACE-Hemmer (Angiotensin-converting-Enzym) oder ARB-Gabe (Angiotensin-II-Rezeptorblocker) mit sich bringen kann. Die Ergebnisse von Slatopolsky [12] unterstützen diese Hypothese, denn in ihren Tierexperimenten war Paricalcitol in der Lage, das Fortschreiten einer Niereninsuffizienz und die Ausbildung tubulointerstitieller Fibrosen zu verlangsamen. Auch andere Studien wiesen einen positiven Effekt von Paricalcitol auf kardiovaskuläre Marker und Marker der progredienten CKD nach [1], [8], [9], [16], [19].

Derzeit laufen zwei größere Phase-II/III-Studien, um die "kardiorenale" Protektion durch Paricalcitol weiter zu untersuchen: Die VITAL[2]-Studie untersucht den Effekt und die Sicherheit von Paricalcitolkapseln auf die Proteinurie bei diabetischer Nephropathie. Zu den Endpunkten der PRIMO[3]-Studie zählen die Sicherheit und der mögliche Benefit von Paricalcitol auf die linksventrikuläre Hypertrophie bei Patienten mit CKD.

Nur mit VDRA-Substitution kommen diese pleiotropen Effekte zum Tragen

Auch der dritte Referent des Symposiums, Prof. Daniel Coyne, St. Louis (USA), erläuterte die pleiotropen Effekte der VDRA, ergänzte aber die Ausführungen der anderen um die dritte Säule der sHPT-Therapie, die Gabe von Kalzimimetika.

Diese Kalzium-Rezeptor-Agonisten aktivieren den Kalziumrezeptor, supprimieren damit bei Dialysepatienten wirkungsvoll das PTH und senken auch den Serumkalziumspiegel [2]. Ihre Grenzen sieht Coyne allerdings darin, dass sie nicht den endogenen VDRA-Mangel der Patienten beheben können. Da sich aber Vitamin-D-Rezeptoren in vielen Körpergeweben befinden und beim Calcitriol-mangel im Rahmen einer CKD generell unteraktiviert werden, gehen ohne Substitutionstherapie die pleiotropen Effekte einer körpereigenen Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung verloren.

Eine moderne Therapie des sHPT müsse laut Coyne daher neben der Senkung des Parathormons auch eine Substitution von Vitamin-D-Hormon umfassen. Bei der Gabe von sVDRA profitieren die Patienten zusätzlich von pleiotropen Effekten, die ersten Daten zufolge Herz, Nieren und Gefäße schützen und auch das Immunsystem positiv beeinflussen [1], [6], [7], [8], [12], [16], [18].

Dr. Martina Berthold, Weimar

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Abbott GmbH & Co KG, Ludwigshafen

Professor Daniel W. Coyne zur Therapie des sekundären Hyperparathyreoidismus

Daniel W. Coyne, St. Louis (USA) ? Professor Coyne, in Ihrem Abstract weisen Sie darauf hin, dass eine verminderte VDR-Aktivierung zur hohen Mortalität und Morbidität beitragen könnte, da pleiotrope Effekte der Vitamin-D-Rezeptor-Aktivierung nicht zum Tragen kommen. Kann dann eine Parathormonsuppression mit Kalzimimetika allein ausreichend sein? Prof. DW Coyne: Der Einsatz von Kalzimimetika kann nicht die fehlende VDR-Aktivierung ersetzen, und daher kann man von dieser Therapie auch nicht die zahlreichen günstigen Effekte der VDRA erwarten. Kalzimimetika therapieren eine einzige Störung, den sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT), während VDRA den sHPT und den Calcitriolmangel behandeln. ? Welchen Patienten verordnen Sie selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren, welchen Kalzimimetika? Coyne: Der sekundäre HPT bietet die Gelegenheit, beides - den Calcitriolmangel und die verminderte VDR-Aktivierung - zu therapieren. Der selektive Vitamin-D-Rezeptor-Aktivator Paricalcitol hat das größte therapeutische Fenster und ist daher in allen Stadien der chronischen Niereninsuffizienz zu präferieren. Für die Stadien 3 und 4 der CKD reicht der Einsatz von Paricalcitol im Rahmen einer diätetischen Phosphatrestriktion für gewöhnlich aus, um den sHPT ausreichend zu kontrollieren. Bei Dialysepatienten kann zusätzlich zur Therapie mit Paricalcitol ein Kalzimimetikum zur Kontrolle des sHPT notwendig sein.

Literatur

• 01 Agarwal R . Acharya M . Tian J . et al . Antiproteinuric effect of oral paricalcitol in chronic kidney disease.  Kidney Int. 2005;  68 2823-2828
• 02 Block GA . Martin KJ . de Francisco AL . et al . Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis.  N Engl J Med. 2004;  350 1516-1525
• 03 Cardus A . Panizo S . Parisi E . et al . Differential effects of vitamin D analogs on vascular calcification.  J Bone Miner Res. 2007;  22 860-866
• 04 Holliday LS . Gluck SL . Slatopolsky E . Brown AJ . 1,25-Dihydroxy-19-nor-vitamin D(2), a vitamin D analog with reduced bone resorbing activity in vitro.  J Am Soc Nephrol. 2000;  11 1857-1864
• 05 Kalantar-Zadeh K . Kuwae N . Regidor DL . et a . Survival predictability of time-varying indicators of bone disease in maintenance hemodialysis patients.  Kidney Int. 2006;  70 771-780
• 06 Liu PT . Stenger S . Li H . et al . Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response.  Science. 2006;  311 1770-1773
• 07 Lund R . et al . Differential effects of paricalcitol and calcitriol on intestinal calcium absorption in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2006; 21 (suppl 4): iv219-220. 
• 08 Mizobuchi M . Morrissey J . Finch JL . et al . Combination therapy with an Angiotensin-converting enzyme inhibitor and a vitamin d analog suppresses the progression of renal insufficiency in uremic rats.  J Am Soc Nephrol. 2007;  18 1769-1806
• 09 Nakane M . Fey TA . Dixon DB . et al . Differential effects of Vitamin D analogs on bone formation and resorption.  J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;  98 72-77
• 10 Noonan W . et al . Differential effects of VDRAs on aortic calcification as indexed by pulse wave velocity in uremic rats. Poster F-PO804, ASN 39th Renal Week Meeting, San Diego, USA, 2006. 
• 11 Slatopolsky E . Cozzolino M . Finch JL . Differential effects of 19-nor-1,25-(OH)(2)D(2) and 1alpha-hydroxyvitamin D(2) on calcium and phosphorus in normal and uremic rats.  Kidney Int. 2002;  62 1277-1284
• 12 Slatopolsky E . Cozzolino M . Lu Y . et al . Efficacy of 19-nor-1,25-(OH)2D2 in the prevention and treatment of hyperparathyroid bone disease in experimental uremia.  Kidney Int. 2003;  63 2020-2027
• 13 Slatopolsky E . Finch J . Ritter C . Takahashi F . Effects of 19-nor-1,25(OH)2D2, a new analogue of calcitriol, on secondary hyperparathyroidism in uremic rats.  Am J Kidney Dis. 1998;  32 40-47
• 14 Sprague SM . Lerma E . McCommick D . et al . .  . 2001;  38 (5 suppl 5) S51-S56
• 15 Sprague SM . Llach F . Amdahl M . et al . Suppression of parathyroid hormone secretion in hemodialysis patients: comparison of paricalcitol with calcitriol.  Am J Kidney Dis. 2003;  63 1483-1490
• 16 Tan X . Li Y . Liu Y . et al . Paricalcitol versus calcitriol in the treatment of secondary hyperparathyroidism.  Kidney Int. 2006;  17 3382-3393
• 17 Teng M . Wolf M . Lowrie E . et al . Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy.  N Engl J Med. 2003;  349 446-456
• 18 Thadhani R . et al . Paricalcitol and cardiac structure and function in animals and humans. Poster TH-FC094, ASN 39th Renal Week Meeting, San Diego, USA, 2006. 
• 19 Wu-Wong JR . Melnick J . Vascular calcification in chronic kidney failure: role of vitamin D receptor.  Curr Opin Invest Drugs. 2007;  8 (3) 237-247
• 20 Wu-Wong JR . Nakane M . Ma J . et al . Effects of Vitamin D analogs on gene expression profiling in human coronary artery smooth muscle cells.  Atherosclerosis. 2006;  186 20-28
• 21 Wu-Wong JR . Noonan W . Ma J . et al . Role of phosphorus and vitamin D analogs in the pathogenesis of vascular calcification.  J Pharmacol Experim Therapeut. 2006;  318 90-98
• 22 Young EW . et al . Vitamin D therapy and mortality in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS). Poster TH-PO735, ASN 38th Renal Week Meeting, Philadelphia, USA, 2005. 

01 Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study

02 Selective VITamin D Receptor Activator (Paricalcitol) for Albuminuria Lowering

03 Paricalcitol benefits in Renal failure Induced cardiac MOrbidity