Deutschland - ein Diabetesland - Byetta® - eine Alternative bei Typ-2-Diabetes vor der Insulintherapie

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"Deutschland, ein Diabetesland", so kommentierte Prof. Oliver Schnell vom Institut für Diabetesforschung in München die Tatsache, dass sich bei uns in den nächsten Jahren eine enorme Zunahme der Zahl von am Typ-2-Diabetes erkrankten Menschen abzeichnet. Waren vor wenigen Jahren noch 5-6 % in der Altersgruppe zwischen 20 und 79 Jahren betroffen, sind es schon derzeit mehr als 9 % und ein weiterer Anstieg ist vorprogrammiert. Weltweit, und das ist nach den Angaben von Schnell eine eher konservative Schätzung, wird die Zahl der Betroffenen von etwa 194 Millionen im Jahr 2003 auf mindestens 333 Millionen im Jahr 2025 steigen.

Die meisten Diabetiker sterben nicht am Diabetes, sondern an kardiovaskulären Erkrankungen, diese sind mit einem Anteil von rd. 75 % die häufigsten Todesursachen. Weitere Komplikationen sind die diabetische Retinopathie (in den Industrieländern die häufigste Ursache für eine Erblindung), die Nierenschädigung (Diabetiker stellen die bei weitem größte Gruppe bei dialsysepflichtigen Menschen), der Schlaganfall (verdoppeltes Risiko bei Diabetes) und die Amputation (bei den unteren Extremitäten 15- bis 40mal häufiger bei Menschen mit Diabetes). Die Komplikationen sind es auch, die Kosten für die Versorgung der Diabetiker in die Höhe treiben. Der Krankenhausaufenthalt ist dabei mit 50 % der größte Kostenblock, das Insulin ist mit nur 5 %, die oralen Antidiabetika sogar mit nur 2 % beteiligt. Grund genug also, hier mit intensiven präventiven und therapeutischen Regimen aktiv zu werden, um das Auftreten der Komplikationen und Spätschäden zumindest hinaus zu zögern.

Zuerst versagt die Betazelle

In der Betazell-Masse herrscht ein dynamisches Gleichgewicht zwischen Verlust und Neogenese. Bei Nichtdiabetikern regenerieren sich die Betazellen, bereits im Stadium der Insulinresistenz ist die Funktion der Betazelle aber gestört, erklärte Schnell. Dem versucht der Körper, mit einer gesteigerten Insulinsekretion gegenzusteuern. In der weiteren Entwicklung hin zu Typ-2-Diabetes nimmt dann aber die Insulinproduktion ab, es kommt zum Betazellversagen - dem Diabetes - und zur prä- und postprandialen Hyperglykämie. Unter den heute überwiegend eingesetzten Therapieregimen mit Sulfonylharnstoff und Metformin erschöpft sich die Betazellfunktion, auch bei Diabetikern, die ausschließlich diätetisch behandelt worden sind, ist dies der Fall. Es müssen deshalb neue therapeutische Wege gesucht werden.

Ein neuer Ansatz

Als Antwort auf die Nahrungszufuhr werden vom Darm so genannte "Inkretine" in den Blutkreislauf sezerniert, um den Blutglukosespiegel zu senken. Dabei besitzt das GLP-1 (Glucagon-like Peptide-1) besondere Bedeutung, weil es abhängig von der Höhe des Blutglukosespiegels die Insulinsekretion anregt, erklärte Prof. Michael Nauck vom Diabeteszentrum in Bad Lauterberg. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass Inkretine bei Stoffwechselgesunden für etwa 60 % der gesamten postprandialen Insulinsekretion verantwortlich sind, bei Menschen mit Diabetes aber kann die durch Inkretine vermittelte Insulinsekretion sehr viel geringer ausfallen [1], [2]. Zur Behebung dieser Stoffwechselstörung stehen im Prinzip zwei Ansätze zur Verfügung:

• Die Hemmung der enzymatischen Degradierung des endogen freigesetzten GIP (gastric inhibitory peptide) und GLP-1 durch DPP-4-Inhibitoren, und

• die Aktivierung des GLP-1-Rezeptors durch Peptide, die eine Resistenz gegenüber der DPP-4-Spaltung sowie eine verlängerte biologische Halbwertszeit aufweisen (Inkretin-Mimetika).

Ein ideales Antidiabetikum wäre aufgrund seines multimodalen Wirkprofils das GLP-1: Es stimuliert die Insulinsekretion in strenger Abhängigkeit von der Blutglukosekonzentration, es hemmt die Glukagonsekretion, verzögert die Magenentleerung und steigert das Sättigungsgefühl. Sein Nachteil: Es ist therapeutisch nicht zu verwenden, weil es innerhalb ganz kurzer Zeit (weniger als zwei Minuten) im Organismus durch das Enzym DPP-4 (Dipeptyl-Peptidase-4) inaktiviert wird.

Ein Ausweg bot sich mit der Entdeckung, dass sich im Speichel der Krustenechse Heloderma suspectum der Wirkstoff Exendin-4 findet, der in seiner Wirkung dem GLP-1 vergleichbar ist, im Organismus aber nicht durch das Enzym DPP-4 abgebaut wird. Dieser Wirkstoff wurde für die klinische Anwendung synthetisiert und durchlief als "Exenatide" ein umfangreiches toxikologisches und klinisches Prüfprogramm.

Mit GLP-1 vergleichbar, aber stabil

Wie GLP-1 kann Exenatide die Insulinsekretion aus den Betazellen fördern und gleichzeitig die Glukagonfreisetzung unterdrücken - die Regulation erfolgt streng blutglukoseabhängig, d.h. bei normalen Werten haben Inkretin-Mimetika wie Exenatide keine Wirkung. Die Steigerung der postprandialen Insulinsekretion deutet darauf hin, dass die erste Phase der Insulinsekretion wieder hergestellt wird, die bei Menschen mit Typ-2-Diabetes gestört ist [3]. Da der schnelle, erste Insulinpeak die postprandialen Glukosespitzen reduziert, kann die Therapie mit Exenatide zu einem glatteren Blutzuckerprofil beitragen.

Die zusätzliche Gabe von Exenatide bei mit Metformin oder Sulfonylharnstoff mit unzureichendem Ergebnis behandelten Typ-2-Diabetikern führte zu besseren HbA_1c-, Nüchtern- und postprandialen Werten [4], [5], [6]. Bei offener Fortsetzung der Medikation über die Studiendauer von 30 Wochen hinaus blieb die Wirkung auch über 82 Wochen noch erhalten [7] und ging bei den meisten Patienten mit einer Gewichtsreduktion einher, betonte Schnell bei der Zusammenfassung der bisher vorliegenden Studienergebnisse (Tabelle [1]).

Tab. 1 Studienergebnisse mit Exrnatide

Byetta® hat die europäische Zulassung für die Kombinationstherapie mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff oder beiden, wenn mit den oralen Antidiabetika keine ausreichende Blutglukosekontrolle (mehr) erreicht wird - das Medikament wird ab Mitte 2007 für die Therapie zur Verfügung stehen.

Ein Standardpen für alle

Byetta® wird mit einem Fertigpen zur subkutanen Injektion in den Dosierungen 5 und 10 µ angeboten. In den ersten vier Wochen der Therapie werden zweimal täglich 5 µ vor dem Frühstück und Abendessen subkutan injiziert. Danach beträgt die Standarddosis zweimal täglich 10 µ. Im Unterschied zur Insulinbehandlung ist keine Dosistitration erforderlich, auch zusätzliche Schulungsmaßnahmen oder engmaschige Blutzucker-Selbstkontrollen sind nicht erforderlich, so Schnell. Zwischen zwei s.c.- Applikationen sollten nach Schnell sechs Stunden liegen, der Wirkspiegel bleibe nach einer Injektion etwa für sechs bis acht Stunden erhalten. Versuche mit einer dreimal täglichen Anwendung (Phase-II-Studie) hätten keine besseren Ergebnisse erbracht. Hat ein Patient ein anderes Lebensprofil mit Hauptmahlzeiten zu Mittag und am Abend, sei es eventuell für ihn vernünftiger, die Injektion am Mittag und am Abend zu machen, sagte Schnell in der Diskussion, betonte aber, dass dies keine Empfehlung aus der Studienlage heraus, sondern eine aus der Praxis (ärztliche Kunst) sei.

Günther Buck

Quelle: "Erstes Inkretin-Mimetikum Exenatide zur Therapie des Typ-2-Diabetes. Zulassung für Byetta® in Europa", Pressekonferenz von Lilly Deutschland GmbH am 17. Januar 2007 in Berlin

Literatur

• 01 Meier J . Das Inkretin-Konzept beim Typ-2-Diabetes: Von der Grundlagenforschung zum Therapieprinzip.  Diabetes und Stoffwechsel. 2004;  13 (11) 303-316
• 02 Nauck M . Der Inkretineffekt und Regulation des Glukosestoffwechsels durch GLP-1. In: Gallwitz B (Hrsg). GLP-1 als Therapieprinzip bei Typ-2-Diabetes: Inkretin-Mimetika und DPP-4-Inhibitoren. 2. Auflage, Bremen UNI-MED Verlag 2006, 14-24. 
• 03 Fehse F . et al . Exenatide augments first- and second-phase insulin secretion in response to intravenous glucose in subjects with type 2 diabetes.  J Clin Endocrinol Metabol. 2005;  90 (11) 5991-5997
• 04 Kendall DM . et al . Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea.  Diab Care. 2005;  28 1083-1091
• 05 Buse JB . et al . Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes.  Diab Care. 2004;  27 2628-2635
• 06 DeFronzo  . et al . Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes.  Diab Care. 2006;  8 (4) 436-447
• 07 Blonde L . et al . Interim analysis of the effects of exenatide treatment on A1C, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in 314 overweight patients with type 2 diabetes.  Diabetes Obes Metab. 2006;  8 (4) 436-447