Herzkreislauferkrankungen im Blick - Therapien mit pleiotropen Wirkungen

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Die Blutdruckkontrolle allein reicht bei den meisten hypertonen Patienten nicht aus. Neben der nachhaltigen Senkung des Blutdrucks auf unter 140/90 mmHg müssen Prof. Thomas Unger, Berlin, zufolge auch die häufigen Begleiterscheinungen wie Diabetes, Adipositas und Dyslipoproteinämie angegangen werden. Denn bei der Hypertoniebehandlung gehe es neben der adäquaten Blutdrucksenkung immer auch um die Endorganprotektion. Durch die Inhibition des Renin-Angiotensin-Systems entfaltet der AT-1-Rezeptorblocker Telmisartan zusätzlich zur Senkung des Blutdrucks über 24 Stunden pleiotrope Effekte, er wirkt antiinflammatorisch und verbessert die endotheliale Dysfunktion.

Nicht nur Blutdrucksenkung - das gesamte Risikoprofil wird verbessert

So wirkt er sich beispielsweise günstig auf die Insulinsensitivität und den Glukosemetabolismus aus. In Studien wurde eine Reduktion der Inzidenz eines neu auftretenden Diabetes mellitus um zirka 30 % gegenüber Betablockern und Diuretika beobachtet. Gleichzeitig verbessert er das Lipidprofil, das Gesamtcholesterin, die Trigylzeride und das LDL-Cholesterin ("low density lipoprotein") werden gesenkt, das HDL-Cholesterin ("high density lipoprotein") steigt an.

Die pleiotropen Effekte beruhen auf der partiellen Aktivierung der PPAR-γ-Aktivatoren ("peroxisomen proliferator activated receptor gamma"). Schon in therapeutischer Dosierung erreicht Telmisartan durch seine hohe Rezeptoraffinität ausreichende Plasmakonzentrationen, um PPAR-γ und möglicherweise auch PPAR-α in der Leber zu stimulieren.

Die Sartane zählen laut Unger nicht zu den klassischen PPAR-γ-Aktivatoren, sondern werden als selektive PPAR-Modulatoren bezeichnet (SPPARMs). Anders als die Glitazone hat der SPPARM keine Fetteinlagerung zur Folge. Wie tierexperimentelle Befunde nachweisen, induziert Telmisartan Serumadiponektin und führt so zu einer Senkung des Triglyzeridgehalts in Leber und Skelettmuskel. Folglich sinkt das viszerale und das subkutane Fett signifikant.

Neben den antihypertensiven Effekten kann mithilfe von Telmisartan das gesamte Risikoprofil des Hypertonikers verbessert werden - eine effektive Organprotektion scheint möglich. Genaueres hierzu kann jedoch erst die ONTARGET[1]-Studie bringen, die 2008 abgeschlossen sein wird.

Kardiovaskulärer Schutz über Thrombozytenaggregationshemmung hinaus

Einen Zusatznutzen erzielt auch der Einsatz der intravenös verabreichten Acetylsalicylsäure. Sie wird routinemäßig bei der Erstversorgung des akuten Koronarsyndroms (AKS) eingesetzt - offiziell ist hier zwar nur die orale Gabe zugelassen, doch die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie empfiehlt die intravenöse Verabreichung in ihren Leitlinien - so Prof. Stefanie Bode-Böger, Magdeburg. Über die Thrombozytenaggregationshemmung hinaus senkt sie die Konzentration des asymmetrischen Dimethylarginin (ADMA). ADMA ist ein endogener Inhibitor der Stickstoffmonoxid-Synthese und somit als kardiovaskulärer Risikofaktor anzusehen. Da Untersuchungen der Pharmakologin ergeben, dass ADMA Alterungsprozesse in den Zellen beschleunigt, trägt Acetylsalicylsäure somit auch zur Verlangsamung der Zellalterung bei.

Sichere Antikoagulation mit selektivem, oralem und direktem Faktor-Xa-Inhibitor

Hoffnungen auf weitere Verbesserungen bei der Therapie des akuten Koronarsyndroms setzen die Wissenschaftler nach Prof. Christoph Bode, Freiburg, auf Rivaroxaban, einen oralen direkten Faktor-Xa-Inhibitor. Laut Bode hat der Gerinnungshemmer seine Wirksamkeit und Sicherheit in der Prophylaxe und Therapie von Thrombosen in Phase-II-Studien bei orthopädischen Patienten bereits gezeigt. Hier konnte bei guter klinischer Wirksamkeit eine signifikante und dosisabhängige Reduktion klinisch relevanter Thromboembolien, unter der Therapie mit dem Faktor-Xa-Inhibitor gezeigt werden. Derzeit befindet sich Rivaroxaban bei kardiologischen Indikationen in der Prüfung. Neben der Prophylaxe und Therapie der Thrombose ist der Wirkstoff in der klinischen Entwicklung zur Prävention des Schlaganfalls bei Vorhofflimmern und für die Therapie des akuten Koronarsyndroms.

Rivaroxaban spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Es hemmt den Faktor Xa und blockiert somit die Entstehung von Thrombin. Dabei hebt sich der Wirkstoff gegenüber den bisherigen Therapieoptionen positiv hervor: Er kann oral eingenommen werden, hemmt selektiv sowohl den freien als auch den fibringebundenen Faktor Xa und wirkt direkt, das heißt unabhängig vom Kofaktor Antithrombin III.

Der Wirkstoff wird einmal täglich eingenommen und gewährleistet über 24 Stunden sowohl im arteriellen wie auch im venösen Model therapeutische Spiegel. Die Halbwertszeit liegt bei fünf bis neun Stunden und ist unabhängig von der Nahrungsaufnahme, sodass die klinische Wirksamkeit gut vorhersagbar ist. Die Elimination erfolgt zu zwei Dritteln über die Niere und zu einem Drittel über den Darm. Da eine gerade Dosis-Wirkungsbeziehung vorliegt, ist ein regelmäßiges Monitoring unter der Therapie nicht erforderlich. Hinweise auf eine Lebertoxizität gibt es nicht. Nicht zuletzt könne die komfortable Therapieoption einen positiven Einfluss auf die Compliance haben, so die Einschätzung Bodes.

Tab. 1 Pharmakokinetik Rivarouxaban

Kl

Quelle: Pressekonferenz "Forschungswerkstatt Herz-Kreislauf 2007", veranstaltet von der Bayer Vital GmbH, Leverkusen

Dieser Beitrag entstand mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH, Leverkusen

01 ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial

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