Die renale Osteopathie ist eine komplexe Erkrankung (Abb. [1]), die nahezu obligat bei allen Formen der chronischen Niereninsuffizienz auftritt.
Sie führt zu einem breiten Spektrum an Knochenerkrankungen, mit erheblichen Folgen
für die betroffenen Patienten. Ursache ist der gestörte Kalzium-Phosphat- und Vitamin-D3-Stoffwechsel. Diese Stoffwechselveränderungen führen zu einem verminderten Kalzium-
und Vitamin-D-Spiegel im Blut sowie zu einem Überschuss an Phosphat und Parathormon.
Konsequenz ist eine histologisch nachweisbare Störung der Knochenmineralisierung und
Knochenformation sowie Weichteilverkalkungen, die auch die Koronargefäße betreffen.
Neben der Phosphatkontrolle und der Pufferung der metabolischen Azidose gehört daher
auch der Ausgleich des Vitamin-D-Mangels durch die Gabe von aktiven Vitamin-D-Hormon-Analoga
zur klassischen Therapie der renalen Osteopathie.
Abb. 1 Syndrom der renalen Osteophatie
Osteoporosetherapie mit Zusatznutzen für Niereninsuffiziente
Osteoporosetherapie mit Zusatznutzen für Niereninsuffiziente
Alfacalcidol, Prodrug des aktiven Vitamin-D-Hormons, ist durch seine in vielen Studien
belegten positiven pleiotropen Wirkansätze ein wichtiger Therapiebaustein in der Osteoporose
und der renalen Osteopathie. "Alfacalcidol wirkt nicht nur am Skelett, sondern verfügt
über pleiotrope Effekte, die sich synergistisch positiv auf die Osteopathie auswirken",
betonte Prof. Johann D. Ringe, Leverkusen. Alfacalcidol setzt auf verschiedenen Ebenen
an: Zum einen steigert es in den osteoporosetypischen Dosierungen die für den Knochenaufbau
wichtige Kalziumresorption aus dem Dünndarm, gleichzeitig reduziert es die PTH-Ausschüttung
aus der Nebenschilddrüse und senkt somit auch die Knochenresorption. Es führt zu einer
verbesserten Mineralisierung der Knochen und gleichzeitig zu einer Verstärkung der
Knochenneubildung. Zum anderen werden die Muskelkraft, die Balance und die kognitive
Leistungsfähigkeit der Patienten verstärkt, was zusammen genommen das Sturzrisiko
und folglich auch das Frakturrisiko mindert.
Neben diesen knochenbezogenen Wirkungen hat Alfacalcidol außerdem einen Einfluss auf
nichtossäre Bereiche: So wird zum Beispiel die Immunsuppression gefördert und die
Mortalität durch kardiovaskuläre Erkrankungen gesenkt. Speziell bei Menschen mit Niereninsuffizienz
wirkt sich die Einnahme von Alfacalcidol positiv auf die Anämie aus. Die aktuelle
Datenlage gibt erste Hinweise darauf, dass die pleiotropen Wirkungen ganz unabhängig
von Parathormon, Kalzium und Phosphat das Leben von Dialysepatienten verlängern [1], [18].
Vitamin-D-Analoga wirken unabhängig von Nierenfunktion und Vitamin-D-Status
Vitamin-D-Analoga wirken unabhängig von Nierenfunktion und Vitamin-D-Status
Das native Vitamin D (Cholecalciferol) wird durch Sonneneinstrahlung in der Haut hergestellt
oder durch die Nahrung aufgenommen. Seine physiologische Aktivität als Vitamin-D-Hormon
erlangt es jedoch erst nach zwei Hydroxylierungsschritten - von denen einer bei Patienten
mit chronischer Niereninsuffizienz signifikant erniedrigt oder total blockiert ist.
Im Gegensatz zum Cholecalciferol, das bei eingeschränkter Nierenfunktion nur noch
bedingt in die Wirkform überführt werden kann, wirkt Alfacalcidol unabhängig von der
Nierenfunktion und dem Vitamin-D-Status. Der richtige Zeitpunkt für den Beginn der
Gabe von aktivem Vitamin D hängt Prof. Peter Jehle, Wittenberg, zufolge von mehreren
klinisch-chemischen Laborparametern ab, Grenzwerte sind
-
Kreatininwerte > 256 µmol/l
-
eine Kreatininclearance < 49 ml/min/ KOF
-
Phosphatwerte < 1,54 mmol/l
-
eine alkalische Phosphatase < 89 IU
-
intaktes Parathormon > 5,4 pmol/l [10].
Die nephrologisch bedingte Progression des Parathormonanstiegs kann durch den Einsatz
von aktivem Vitamin D3 deutlich verlangsamt werden (Abb. [2]; [4], [12]). Bei milder bis moderater Niereninsuffizienz zum Beispiel verbessert die Therapie
mit bis zu 1 µg Alfacalcidol eine latent vorhandene Osteomalazie und den Hyperparathyreioidismus
in einem Zeitraum von nur zwei Jahren auf Normalwerte bei anfänglich 4 auf 42% der
Patienten. Auf die Nierenfunktion hat die Behandlung dabei keine negativen Auswirkungen.
Hyperkalzämische Episoden sind selten und verschwinden bei Dosisreduktion [9]. Eine vergleichende Therapiestudie an nierentransplantierten Männern zeigte in der
Alfacalcidolgruppe einen höheren Zuwachs an Knochenmineraldichte als in den Alendronat-
und Calcitoningruppen [7].
Abb. 2 Parathormonverlauf mit und ohne aktives Vitamin D3
Die Gabe des bereits aktiven Vitamin-D-Hormons (Calcitriol) bei Patienten mit eingeschränkter
Nierenfunktion kann laut Ringe problematisch sein, da durch Wirkstoffspitzen die Gefahr
der Hyperkalzämie und Hyperkalzurie erhöht ist. Aufgrund der physiologischen Wirkspiegel
können diese Probleme bei der Alfacalcidol-Therapie nicht auftreten.
Dialysepatienten und Nierentransplantierte profitieren in mehrfacher Hinsicht
Dialysepatienten und Nierentransplantierte profitieren in mehrfacher Hinsicht
Die Vorteile von Alfacalcidol werden bereits seit langem für Dialysepatienten und
Nierentransplantierte genutzt, betonte Jehle. Natives Vitamin D wirkt nur sehr lokal
am Knochen und ein Effekt auf die Parathormonsuppression im Rahmen der Therapie eines
mehr oder weniger fortgeschrittenen Hyperparathyreoidismus ist nicht zu erwarten.
Demgegenüber profitieren Dialysepatienten und Nierentransplantierte von einer Alfacalcidol-Gabe
in mehrfacher Hinsicht. Zum einen wird dem Hyperparathyreoidismus aktiv entgegengewirkt,
was zu einem Absinken des Kalzium-Phosphat-Produkts führt. Zum anderen sinkt das Frakturrisiko,
weil normalisierte Parathormonspiegel den osteoporotischen Prozess der verstärkten
Osteoklastenstimulierung unterbinden.
Zudem kann der Einsatz von Alfacalcidol zum Zeitpunkt einer beginnenden Nierenfunktionseinschränkung
einen krankhaften Anstieg der Parathormonausschüttung und somit die Ausbildung eines
sekundären Hyperparathyreoidismus (sHPT) verhindern. Letztlich, so Jehle, trage die
pleiotrope Wirkung des Vitamin-D-Hormons über die Regulation von PTH und Renin wahrscheinlich
auch zu einer Verbesserung der linksventrikulären Hypertrophie und damit letztlich
zu einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität bei. Eine aktuelle Studie an Hämodialysepatienten
zeigte, dass die linksventrikuläre Hypertrophie im Laufe einer Vitamin-D-Therapie
zurückgeht [13].
Durch eine systemische Aktivierung der Vitamin-D-Rezeptoren haben Vitamin-D-Analoga
auch einen direkten Einfluss auf das kardiovaskuläre System und können dadurch helfen,
die Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu reduzieren [1]. Diese Einschätzung bestätigte Ringe und bilanzierte, dass Alfacalcidol aufgrund
seines pleiotropen Wirkprofils "eine sehr interessante Therapieoption sowohl bei Osteoporosen
als auch bei renaler Osteopathie" sei.
Dem altersbedingten Knochenverlust entgegenwirken
Dem altersbedingten Knochenverlust entgegenwirken
Besonders ältere Patienten sind häufig von einem niedrigen D-Hormonspiegel betroffen.
Grund kann eine Hemmung der 1α-Hydroxylase in den Nieren, aber auch ein Mangel an
D-Hormon-Rezeptoren oder eine geringe Rezeptoraffinität für das Vitamin-D-Hormon in
den Zielorganen sein. Dass mit zunehmendem Alter neben der Kreatininclearance auch
die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) und damit die Nierenfunktion stark abnimmt,
zeigt Prof. Peter Pietschmann, Wien, zufolge die sogenannte Rancho-Grande-Studie aus
diesem Jahr [11].
Der altersbedingte Knochenverlust ist multifaktoriell begründet, neben dem im Alter
auftretenden Mangel an Vitamin D sind auch ein Sexualhormonmangel sowie eine gesteigerte
Monozytenproliferation und Osteoklastenaktivierung hierfür verantwortlich. In einer
Studie mit älteren Frauen konnte Pietschmann zudem mehrere Veränderungen des Knochenstoffwechsels
beobachten: Osteocalcin, ein Marker für den Knochenaufbau, war reduziert, das Parathormon
dreifach erhöht und gleichzeitig die 25-OH-Vitamin-D-Spiegel sehr niedrig [17].
Osteoporosemedikamente bei Niereninsuffizienz häufig kontraindiziert
Osteoporosemedikamente bei Niereninsuffizienz häufig kontraindiziert
Die gängigen verfügbaren oralen Osteoporosemedikamente, wie Bisphosphonate, sind bei
einer deutlichen Nierenfunktionseinschränkung (GFR < 30 ml/ min) kontraindiziert.
Geriatrische Patienten profitieren daher besonders von einer Therapie mit Alfacalcidol:
Pietschmann hob hervor, dass sich "die aktiven Vitamin-D-Metaboliten für solche Patienten
als Alternative anbieten". Und so sind im österreichischen Konsensus-Papier "Osteoporoseprävention
und -therapie" [16] die aktiven Vitamin-D-Metabolite bei speziellen Indikationen wie etwa der Niereninsuffizienz
für ältere Patienten vorgesehen.
Der Nutzen der Therapie mit aktiven Vitamin-D-Metaboliten ist in mehreren Studien
belegt. Mit 9,9 versus 31,5 Frakturen pro 100 Patientenjahren lag die Rate in einer
dreijährigen Studie bei postmenopausalen Frauen, die mit dem Vitamin-D-Hormon therapiert
worden waren signifikant niedriger als in der Gruppe, die mit Kalzium behandelt worden
war [19]. In einer Metaanalyse schneidet aktives Vitamin D (-37%) hinsichtlich der Vermeidung
vertebraler Frakturen im Vergleich mit den Osteoporosetherapien Etidronat (-37%),
Raloxifen (-40%) und Risedronat (-36%) vergleichbar, besser als Calcitonin (-21%)
und etwas schlechter als Alendronat (-48%) ab [2].
In einer multivariablen kontrollierten Studie bei Männern und Frauen über 70 Jahre
war eine Kreatininclearance < 65 ml/min signifikant assoziiert mit niedrigen Vitamin-D-Hormon-Spiegeln.
Diese Patienten hatten ein um den Faktor vier signifikant erhöhtes Sturzrisiko im
Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Kreatininclearance [5]. Eine neunmonatige Therapie mit täglich 1 µg Alfacalcidol bei älteren Patienten
mit einer Kreatininclearance < 65 ml/min konnte die mit niedriger Kreatininclearance
verbundene erhöhte Sturzrate um 71% reduzieren [6].
Da fast alle älteren Patienten an einer mit steigendem Alter zunehmenden Nierenfunktionsstörung
und häufig gleichzeitig an renaler Osteopathie leiden, ist die Therapie mit Alfacalcidol
hier besonders geeignet. "Alfacalcidol ist eine interessante Option für die Osteoporosebehandlung
bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion", konstatiert Pietschmann.
Rationale für den Einsatz von Cholecalciferol (Vitamin D3)
Rationale für den Einsatz von Cholecalciferol (Vitamin D3)
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niedrige 25-OH-Vitamin-D-Spiegel (< 50 nmol/l) sind ein Hauptrisikofaktor für die
Entstehung eines sHPT [8]
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essenziell für Mineralisation und Skelettwachstum [15]
-
Calcitrioltherapie → Vitamin-D-Mangel
-
protektiver Effekt bei Osteoporose
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Induktion der extrarenalen Bildung von Calcitriol und 24,25-Vitamin-D3 [3]
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nur 18% der Nierentransplantierten haben normale Vitamin-D-Spiegel [14])
lokale Calcitriolsynthese → parakrine Effekte
|
Kl
Quelle: Symposium "Stellenwert der Alfacalcidoltherapie bei Osteoporose und renaler
Osteopathie" im Rahmen des Osteologiekongresses in Wien, veranstaltet von LEO Pharma
Dieser Text entstand mit freundlicher Unterstützung der LEO Pharma GmbH, Neu Isenburg
