Mikrozephalus und megaloblastäre Anämie als Leitsymptome einer seltenen angeborenen Störung des intrazellulären Kobalamin-Processings - 3 Kasuistiken

Zusammenfassung

Einleitung: Defekte der Methioninsynthase oder der Methioninsynthase-Reduktase führen zur Störung der Remethylierung von Homozystein zu Methionin. Es resultieren Blutbildveränderungen, Dystrophie und verschiedene neurologische Manifestationen mit Entwicklungsverzögerung, Hirnatrophie, Muskelhypotonie oder -hypertonie, Ataxie, Epilepsie, Nystagmus und Sehstörungen.

Fallbeschreibungen: Es werden zwei Mädchen und ein Junge im Alter zwischen 3,5 und 7,5 Jahren vorgestellt, bei denen sich bereits in der Neonatal- und Säuglingszeit eine Kombination aus megaloblastärer Anämie, Mikrozephalus und häufig einem Nystagmus auf der Basis eines Remethylierungsdefektes manifestierte.

Ergebnisse: Der autosomal-rezessiv vererbte Methioninsynthase-Reduktase-Mangel, Kobalamin-E-Defekt (OMIM 236270), wurde weltweit bislang bei nur 14 weiteren Patienten beschrieben. Die metabolischen Leitbefunde der hier beschriebenen Patienten waren eine Hyperhomozysteinämie (Median 98 μmol/l, normal <15) ohne begleitende Methylmalonazidurie und in einem Fall eine Hypomethioninämie. Bei Diagnosestellung waren die Patienten 2-18 Monate alt. Anhand der unterschiedlichen Krankheitsverläufe wird die Bedeutung einer frühzeitigen Erkennung dieser möglicherweise unterdiagnostizierten angeborenen Erkrankung deutlich. Das Behandlungskonzept umfasste neben einer Supplementierung von Hydroxokobalamin (1-2 mg/Woche i. m.) die Gabe von Betain (100-200 mg/kg/d) und Folat (5-10 mg/d) sowie eine intensive Frühförderung.

Schlussfolgerung: Bei neurologischen Störungen in Kombination mit einer megaloblastären Anämie kann ein Defekt im intrazellulären Kobalamin-Processing vorliegen. Die erforderlichen differenzialdiagnostischen Laboruntersuchungen umfassen die Bestimmung von Homozystein und Methionin im Plasma sowie der Methylmalonsäure im Urin. Die rasche Diagnosestellung und Therapieeinleitung im Frühstadium der Erkrankung ermöglicht ein verbessertes Behandlungsergebnis, allerdings können psychomotorische und mentale Defizite nur bedingt verhindert werden. Die megaloblastäre Anämie normalisiert sich rasch unter einer Therapie. Die Behandlung hat jedoch nur einen mäßigen Effekt auf die Hyperhomozysteinämie. Langzeitdaten über mögliche kardiovaskuläre Risiken gibt es bei Kindern mit einem Kobalamin-E-Defekt bislang nicht.

Abstract

Introduction: Defects of methionine synthase or methionine synthase reductase result in an impaired remethylation of homocysteine to methionine. Patients present with megaloblastic anemia, failure to thrive and various neurological manifestations including mental retardation, cerebral atrophy, muscular hypotonia or hypertonia, ataxia, seizures, nystagmus and visual disturbances.

Patients: We report on three children (two girls, one boy), aged 3.5-7.5 years, who presented with severe megaloblastic anemia, micro-cephalus and partly nystagmus (2/3) due to a rare inborn error of remethylation.

Results: Methionine synthase reductase deficiency, cblE type of homocystinuria (OMIM 236270), is a rare autosomal recessive inherited disorder described only in 14 patients worldwide. Metabolic hallmarks of the disease are hyperhomocysteinemia (median 98 μmol/l, normal range <15) without methylmalonic aciduria but often hypomethioninemia. The patients described here were diagnosed at ages of 2-18 months. The importance of an early recognition of this possibly underdiagnosed congenital disease is stressed. Treatment consisted of the application of hydroxocobalamine (1-2 mg weekly, i. m.), betaine (100-200 mg/kg daily, p. o.), folate (5-10 mg daily, p. o.) and intensive physical therapy.

Conclusion: Defects of intracellular processing of cobalamine must be considered in all patients with neurological symptoms in combination with megaloblastic anemia. Measurements of homocysteine and methionine in plasma as well as methylmalonic acid in urine is required for confirming the diagnosis. Early treatment im-proves the outcome, although mental disability may not be prevented. Treatment has a positive impact on megaloblastic anemia but only slight effect on hyperhomocysteinemia. The long-term cardiovascular risk of hyperhomocysteinemia in cblE deficient patients is not known yet.

Kobalamin-E-Defekt - Homozystein - megaloblastäre Anämie - Mikrozephalus

cobalamine defect type E - homocysteine - megaloblastic anemia - microcephalus

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