Rezidivierende Schwangerschaftscholestase und perlenschnurartige Choledocholithiasis bei einer Patientin mit Stoppcodon im ABCB4-Gen des hepatischen Phospholipidtransporters

Zusammenfassung

Wir berichten über eine 40-jährige Patientin mit einer rekurrierenden cholestatischen Lebererkrankung, die sich zweimal im Rahmen einer kompliziert verlaufenden Schwangerschaft als intrahepatische Cholestase und zwischenzeitlich mit einer ausgeprägten Choledocholithiasis manifestierte. Die Choledocholithiasis wurde endoskopisch therapiert und die Gallenblase nach der zweiten Entbindung laparoskopisch entfernt. Die Leberhistologie in der Schwangerschaft ergab eine intrahepatische Cholestase mit portaler Entzündung und Fibrose wie bei progressiver familiärer intrahepatischer Cholestase (PFIC). Die molekulargenetischen Untersuchungen wiesen erstmals bei einer Patienten mit intrahepatischer Schwangerschaftscholestase und Choledocholithiasis die heterozygote Mutation c.957C > T des ABCB4-Gens des hepatobiliären Phospholipidtransporters nach, die zu einem Stoppcodon führt. Zudem wurde ein Polymorphismus im ABCB11-Gen detektiert, der mit einer verminderten Expression des Gallensäurentransporters assoziiert ist. Während homozygote Träger der ABCB4-Mutation im Kindesalter PFIC (Typ 3) entwickeln, sind die beiden heterozygoten Mutationen als Risikofaktoren für die Cholelithiasis und die unter oralen Kontrazeptiva oder dem hormonellen Einfluss in der Schwangerschaft passager auftretende cholestatische Hepatitis zu werten. Auffällig waren eine erhöhte γ-Glutamyltransferase bei der Choledocholithiasis, jedoch eine normwertige γ-Glutamyltransferase während der schwangerschaftsassoziierten cholestatischen Episoden und die vollständige Normalisierung der Leberwerte nach der Entbindung. Ob Ursodesoxycholsäure bei ABCB4-Defizienz den Verlauf der Cholestaseepisoden beeinflussen oder die Steinbildung verhindern kann, ist nicht gesichert.

Abstract

We report the case of a 40-years-old female patient with recurrent cholestatic liver disease who presented twice with severe intrahepatic cholestasis of pregnancy and pronounced choledocholithiasis between pregnancies. Bile duct stones were removed endoscopically and a laparoscopic cholecystectomy was performed after the second pregnancy. Liver histology revealed intrahepatic cholestasis with portal inflammation and fibrosis, resembling progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC). Molecular genetic studies identified the heterozygous mutation c.957C > T in the ABCB4 gene encoding the hepatobiliary phospholipid transporter. This is the first report of this mutation that introduces a stop codon in an index patient with intrahepatic cholestasis of pregnancy and multiple bile duct stones. In addition, we detected the ABCB11 polymorphism V 444A, which is associated with a decreased expression of the bile salt export pump. Whereas homozygous carriers of the ABCB4 mutation develop PFIC type 3, the heterozygous ABC transporter mutations represent genetic risk factors for cholelithiasis and recurrent cholestatic hepatitis upon challenge with oral contraceptives or during pregnancy. Of note, the patient presented with normal serum γ-glutamyltranspeptidase activities during pregnancy-associated cholestatic episodes but normal liver enzymes after delivery, whereas choledocholithiasis was associated with high γ-glutamyl transpeptidase levels. It is unknown whether ursodeoxycholic acid prevents cholestasis or gallstones in patients with ABCB4 deficiency.

Schlüsselwörter

Choledocholithiasis - intrahepatische Schwangerschaftscholestase - Molekulargenetik - Gallengangsverschluss - Phospolipide

Key words

choledocholithiasis - intrahepatic cholestasis of pregnancy - molecular genetics - obstetric cholestasis - phospholipids

Lieratur

• 1 Dixon P H, Weerasekera N, Linton K J. et al . Heterozygous MDR3 missense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy: evidence for a defect in protein trafficking.  Hum Mol Genet. 2000;  9 1209-1217
• 2 De Vree J M, Jacquemin E, Sturm E. et al . Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis.  Proc Natl Acad Sci USA. 1998;  95 282-287
• 3 Pauli-Magnus C, Lang T, Meier Y. et al . Sequence analysis of bile salt export pump (ABCB11) and multidrug resistance p-glycoprotein 3 (ABCB4, MDR3) in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy.  Pharmacogenetics. 2004;  14 91-102
• 4 Meier Y, Pauli-Magnus C, Zanger U M. et al . Interindividual variability of canalicular ATP-binding cassette (ABC)-transporter expression in human liver.  Hepatology. 2006;  44 62-74
• 5 Keitel V, Vogt C, Häussinger D. et al . Combined mutations of canalicular transporter porteins cause severe intrahepatic cholestasis of pregnancy.  Gastroenterology. 2006;  131 624-629
• 6 Lammert F, Marschall H U, Glantz A. et al . Intrahepatic cholestasis of pregnancy: molecular pathogenesis, diagnosis and therapeutic management.  J Hepatol. 2000;  33 1012-1021
• 7 Trauner M, Fickert P, Wagner M. MDR3 (ABCB4) defects: a paradigm for the genetics of adult cholestatic syndromes.  Semin Liver Dis. 2007;  27 77-98
• 8 Bacq Y, Sapey T, Brechot M C. et al . Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study.  Hepatology. 1997;  26 358-364
• 9 Paus T C, Schneider G, Vondel van de P. et al . Diagnosis and therapy of intrahepatic cholestasis of pregnancy.  Z Gastroenterol. 2004;  42 623-628
• 10 Jacquemin E, Cresteil D, Manouvrier S. et al . Heterozygous non-sense mutation of the MDR3 gene in familial intrahepatic cholestasis of pregnancy.  Lancet. 1999;  353 210-211
• 11 Gendrot C, Bacq Y, Brechot M C. et al . A second heterozygous MDR3 nonsense mutation associated with intrahepatic cholestasis of pregnancy.  J Med Genet. 2003;  40 e32
• 12 Müllenbach R, Linton K J, Wiltshire S. et al . ABCB4 gene sequence variation in women with intrahepatic cholestasis of pregnancy.  J Med Genet. 2003;  40 e70
• 13 Lucena J F, Herrero J I, Quiroga J. et al . A multidrug resistance 3 gene mutation causing cholelithiasis, cholestasis of pregnancy, and adulthood biliary cirrhosis.  Gastroenterology. 2003;  124 1037-1042
• 14 Wasmuth H E, Glantz A, Keppeler H. et al . Intrahepatic cholestasis of pregnancy: the severe form is associated with common variants of the hepatobiliary phospholipid transporter ABCB4 gene.  Gut. 2007;  65 265-270
• 15 Jacquemin E, Vree J M, Cresteil de D. et al . The wide spectrum of multidrug resistance 3 deficiency: from neonatal cholestasis to cirrhosis of adulthood.  Gastroenterology. 2001;  120 1448-1458
• 16 Rosmorduc O, Hermelin B, Poupon R. MDR3 gene defect in adults with symptomatic intrahepatic and gallbladder cholesterol cholelithiasis.  Gastroenterology. 2001;  120 1459-1467
• 17 Rosmorduc O, Hermelin B, Boelle P Y. et al . ABCB4 gene mutation-associated cholelithiasis in adults.  Gastroenterology. 2003;  125 452-459
• 18 Glantz A, Marschall H U, Mattsson L A. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: relationships between bile acid levels and fetal complication rates.  Hepatology. 2004;  40 467-474
• 19 Ropponen A, Sund R, Riikonen S. et al . Intrahepatic cholestasis of pregnancy as an indicator of hepatic and biliary diseases: a population-based study.  Hepatology. 2006;  43 723-728
• 20 Schneider G, Pavs T C, Kullak-Ublick G A. et al . Linkage between a new splicing site mutation in the MDR 3 alias ABCB4 gene and introhepatic cholestasis of pregnancy.  Hepatology. 2007;  45 150-158
• 21 Macias R I, Pascual M J, Bravo A. et al . Effect of maternal cholestasis on bile acid transfer across the rat placenta-maternal liver tandem.  Hepatology. 2000;  31 975-983
• 22 Van Mil S W, Woerd W L, Brugge van der G. et al . Benign recurrent intrahepatic cholestasis is caused by mutations in ABCB11.  Gastroenterology. 2004;  127 379-384
• 23 Oude Elferink van der R P, Ottenhoff R, Marle van J. et al . Class III P-glycoproteins mediate the formation of lipoprotein X in the mouse.  J Clin Invest. 1998;  102 1749-57
• 24 Sepulveda W H, Gonzalez C, Cruz M A. et al . Vasoconstrictive effect of bile acids on isolated human placental chorionic veins.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1991;  42 211-215
• 25 Williamson C, Gorelik J, Eaton B M. et al . The bile acid taurocholate impairs rat cardiomyocyte function: a proposed mechanisms for intrauterine fetal death in obstetric cholestasis.  Clin Sci. 2001;  100 363-369
• 26 Lammert F, Marschall H U, Matern S. Intrahepatic cholestasis of pregnancy.  Curr Treat Options Gastroenterol. 2003;  6 123-132
• 27 Glantz A, Marschall H U, Lammert F. et al . Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a randomized controlled trial comparing dexamethasone and ursodeoxycholic acid.  Hepatology. 2005;  42 1399-1405
• 28 Kondrackiene J, Beuers U, Kupcinskas L. Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy.  Gastroenterology. 2006;  129 894-901