Onkologie - Erkennung und Betreuung von Frauen mit "familiärem Mamma- und Ovarialkarzinom"

Inhaltsübersicht

Etwa 5% aller Mammakarzinome und etwa 5% aller Ovarialkarzinome sind Folge einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen. Das mit dem Gendefekt assoziierte Krankheitsbild wird als "familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom" bezeichnet. Da eine BRCA1/2-Mutation weder zu körperlichen noch zu psychischen Symptomen führt und etwa die Hälfte der Tumoren nach dem 50. Lebensjahr (LJ) auftreten, sollte bei jeder Brust- und bei jeder Eierstockkrebserkrankung an dieses Krankheitsbild gedacht werden.

Zwei Screening-Strategien zur Identifizierung von BRCA1/2-Mutationsträgerinnen sind denkbar:

1. über den Nachweis einer typischen BRCA1/2-Signatur des Tumors,

2. durch Stammbaumanalyse.

Da bisher keine für ein Screening geeignete BRCA1/2-Signatur beschrieben wurde, ist es nahezu unmöglich, dieses Krankheitsbild ohne Erhebung der Familienanamnese zu erkennen.

 

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Krankheitsbild

Vorab: Das Krankheitsbild "familiäres Mammakarzinom" gibt es nicht. Diagnostizierbar ist eine "familiäre Häufung von Mammakarzinomen". In einigen dieser Familien kann eine Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen nachgewiesen werden. BRCA1- oder BRCA2-Mutationsträgerinnen haben ein "familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom" und kein "familiäres Mammakarzinom"!

Als "familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom" wird die angeborene Neigung für die namengebenden Tumoren bezeichnet, und nicht erst deren Manifestation. Das Erkrankungsrisiko kann auf Lebenszeit (kumulativ) oder pro Jahr (Inzidenz) angegeben werden.

Das kumulative Lebenszeitrisiko (LZR) ist die Wahrscheinlichkeit für eine Erkrankung bis zu einem bestimmten Alter (LZR⁷⁰ = LZR bis zum 70. LJ, LZR⁸⁰ = LZR bis zum 80. LJ). Das LZR⁷⁰ für Brustkrebs wird bei BRCA1-Mutationsträgerinnen auf 65% (44-78%) und für Eierstockkrebs auf 39% (18-54%) geschätzt. Bei BRCA2-Muationsträgerinnen gilt für Brustkrebs ein LZR⁷⁰ von 45% (31-56%) und für Eierstockkrebs von 11% (2,4-19%) (1). Als LZR⁸⁰ sind weiterhin Schätzungen von ca. 80% für Brustkrebs (BRCA1 und BRCA2) und Eierstockkrebsrisiken von ca. 50% (BRCA1) und 10- 20% (BRCA2) in Gebrauch und vertretbar.

Die altersabhängige Inzidenz beziffert die jährliche Neuerkrankungsrate und ist, um der Patientin die Erkrankungsrisiken zu verdeutlichen, besser geeignet als das Lebenszeitrisiko (Abb. [1]).

Abb 1. Dargestellt sind die jährlichen Erkrankungswahrscheinlichkeiten (Inzidenzen) für Brust- und Eierstockkrebs in der Allgemeinbevölkerung bei BRCA1- und BRCA2-Mutationsträgerinnen. Die altersabhängigen Inzidenzen sind eine sinnvolle Grundlage zur Diskussion von Präventionsstrategien. Vor dem 25. LJ sind Brustkrebserkrankungen beim "familiären Mamma- und Ovarialkarzinom" selten. Ovarialkarzinome treten bei BRCA1-Mutationsträgerinnen fast ausnahmslos nach dem 30. LJ auf, bei BRCA2-Mutationsträgerinnen nach dem 40. LJ. [1]

 

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Vererbung

Das "familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom" wird autosomal dominant vererbt. Dies bedeutet, dass erstgradig Verwandte (Eltern, Geschwister, Kinder) von Mutationsträgerinnen mit 50%iger Wahrscheinlichkeit ebenfalls Anlageträger sind - Männer wie Frauen. Somit hat die Hälfte der betroffenen Frauen die Mutation von Ihrem Vater geerbt. Die ehemals gängige Meinung, die väterliche Verwandtschaft habe bezüglich des Brustkrebsrisikos keine Bedeutung, ist definitiv falsch und birgt die Gefahr, BRCA1/2-assoziierte Tumorerkrankungen zu übersehen.

 

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Stammbaumanalyse

Natürlich gilt: Je mehr Brust- und Eierstockkrebserkrankungen in einer Familie aufgetreten sind und je jünger die Betroffenen waren, umso höher sind die Erkrankungsrisiken weiterer Familienmitglieder - und umso höher ist die Wahrscheinlichkeit, eine BRCA1/2-Mutation nachzuweisen. Aufgrund uneinheitlicher Familienstruktur und -größe, unvollständiger Penetranz der Mutation (nicht alle Anlageträgerinnen erkranken), nicht informativer Männer im Stammbaum und der Zufälligkeit der Weitergabe ist die Stammbaumanalyse nicht trivial. Intuitive Schätzungen sind häufig grob falsch. Kein momentan verfügbares Risikomodell ist auf alle Familien anwendbar. Deshalb sollte im Zweifel und im Interesse der Patientinnen eine Risikobeurteilung durch einen mit dem Krankheitsbild vertrauten Humangenetiker großzügig angeboten werden (Abb. [2]).

Abb. 2. Denksport! Aufgrund nicht informativer Männer im Familienstammbaum, ist das "familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom" oft schwer erkennbar. In diesen Stammbaum haben wir überzufällig viele Mutationsträger eingezeichnet. Würde bei der mit Pfeil gekennzeichneten Frau nur die mütterliche Verwandtschaft erfragt werden, könnte kein Zusammenhang zu einer familiären Tumorneigung hergestellt werden. Da nicht alle Anlageträgerinnen erkranken (LZR⁸⁰ für Brustkrebs etwa 80%), das 80. LJ bei der Mehrheit der Betroffenen (noch) nicht erreicht wurde und in der Vergangenheit großzügig durchgeführte Totaloperationen die Erkrankungsrisiken reduzieren, wäre zu erwarten, dass von den fünf schwarz gekennzeichneten Frauen mindestens zwei bis drei (noch) keine Tumorerkrankung haben. Für diese Frauen ist die Kenntnis der familiären Mutation von besonderer Wichtigkeit. Kreis = Frau, Quadrat = Mann, schwarzer Kreis = Anlageträgerin, Quadrat mit Punkt = männlicher Anlageträger (Überträger).

Die Kenntnis einer BRCA1/2-Mutation kann eine wertvolle Information für die Betroffene und deren Familie liefern. Dann kann mittels Gentest Klarheit geschaffen werden, ob einzelne Familienmitglieder ebenfalls Anlageträger sind oder nicht. Nicht-Anlageträger und deren Nachkommen sind von den BRCA1/2-assoziierten Risiken nicht betroffen. Mutationsträgerinnen, unabhängig davon, ob bereits erkrankt oder nicht, haben gegenüber der Allgemeinbevölkerung vielfach erhöhte (Zweit-) Karzinomrisiken. Ihnen sollten die etablierten und effektiven Strategien zu Prävention von Brust- und Eierstockkrebs angeboten werden. Einheitliche Früherkennungsempfehlungen für Männer wurden aufgrund der vergleichsweise geringen Risiken für Prostatakarzinome und Mammakarzinome bisher nicht ausgesprochen. Das oft zitierte BRCA2-assoziierte Mammakarzinom des Mannes ist die Ausnahme, und nicht die Regel im BRCA2-Familienstammbaum.

 

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Diagnostik

Die Kosten der genetischen Untersuchung machen im Interesse der Versichertengemeinschaft eine strenge Indikationsstellung notwendig. International wird empfohlen, Krebserkrankten dann eine genetische Untersuchung der Gene BRCA1/2 anzubieten, wenn mit einer "Trefferquote" (Heterozygotenwahrscheinlichkeit) von ³ 10% zu rechnen ist. Als Faustregel kann gelten, dass diese "Trefferquote" erzielt wird, wenn eine von zwei Tumorerkrankungen der Brust und/oder Eierstöcke vor dem 50. LJ diagnostiziert wurde und im Familienstammbaum keine nicht erkrankte Frau zwischen den Erkrankten steht. Mit anderen Worten: Sind zwei BRCA1/2-assoziierte Tumorerkrankungen bei einer Frau, bei Schwestern, bei Mutter und Tochter oder bei einer Frau und deren Großmutter väterlicherseits oder Tante väterlicherseits aufgetreten, ist die Wahrscheinlichkeit einer BRCA1/2-Mutation ≥ 10%, falls eine Erkrankung vor dem 50. Lebensjahr auftrat. Eine detailierte Zusammenstellung findet man unter: http://www.myriadtests.com/provider/brca-mutation-prevalence.htm.

Die Untersuchung weiterer Familienmitglieder ist relativ kostengünstig, sobald eine familiäre Mutation identifiziert werden konnte, und unsinnig, wenn bei der Untersuchung betroffener Familienmitglieder kein Mutationsnachweis gelang. Selbst in Familien mit vielen jungen Brust- und Eierstockkrebserkrankungen wird nur bei etwa der Hälfte die familiären Disposition mit der BRCA1/2-Diagnostik erfasst. Die primäre Untersuchung nicht betroffener Frauen ist somit nicht geeignet, ein hohes Erkrankungsrisiko auszuschließen, und wird nur in Ausnahmefällen durchgeführt: Sollte keine Betroffene in der Familie für die genetische Testung zur Verfügung stehen, kann gesunden Familienmitgliedern das Testangebot eröffnet werden, wenn deren LZR⁸⁰ für Brustkrebs > 30% oder das Heterozygotenrisiko > 20% beträgt (nach Cyrillic 2.13).

 

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Prävention

Die Kenntnis der alters- und organspezifischen Risiken eröffnet die Möglichkeit der zielgerichteten Prävention. Als Primärprävention (Vorbeugung) kommen prophylaktische Organentfernungen, als Sekundärprävention des Mammakarzinoms intensivierte Früherkennungsuntersuchungen infrage. Ein Nutzen der Früherkennung des Ovarialkarzinoms konnte nicht belegt werden.

Der Unterschied zwischen Vorbeugung und Früherkennung sollte den Betroffenen klar sein. Die meisten Frauen entscheiden sich für die intensivierte Früherkennung zur Brustkrebsprävention und zur Adnexektomie bei abgeschlossenem Kinderwunsch. Es ist heute eine kleine Gruppe, die sich - dann meist klar - für die prophylaktische Mastektomie ausspricht.

 

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Intensivierte Früherkennung für Brustkrebs

Die 10-Jahres-Überlebensraten nach Diagnosestellung Brustkrebs erscheinen bei Frauen mit und ohne BRCA1/2-Mutation gleich [3]. Ziel des Screenings ist die Erkennung früher, nodalnegativer Tumorstadien. Alle Frauen sollten in die regelrecht durchgeführte Selbstuntersuchung der Brust eingewiesen werden. Intensivierte appara-tive Früherkennungsuntersuchungen im Niedrigrisikokollektiv sind weniger effektiv, da sie zu einer deutlichen Zunahme falsch positiver Befunde bei geringer absoluter Zunahme an Frühdiagnosen führen. Im Hochrisikokollektiv konnte gezeigt werden, dass Brustkrebs mittels jährlicher Magnetresonanztomografie (MRT)-Untersuchungen signifikant früher diagnostiziert wird, bei vertretbarer Zunahme falsch positiver Befunde.

Das Konsortium "hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom" der Deutschen Krebshilfe hat Empfehlungen für das Brustkrebsscreening in Abhängigkeit vom empirischen Erkrankungsrisiko erarbeitet (Tab. [1] und Abb. [3]). International wird der Beginn der Früherkennungsuntersuchungen im Hochrisikokollektiv häufig erst ab dem 30. LJ empfohlen.

Tab. 1 Die Frequenzen der apparativen Früherkennungsuntersuchungen für Brustkrebs sollten sich an den empirischen Erkrankungsrisiken orientieren. Dargestellt sind die Empfehlungen des Konsortium "hereditäres Mamma- und Ovarialkarzinom" der Deutschen Krebshilfe.

Abb 3. Detaillierte Darstellung der Brustkrebs-Früherkennungs-Empfehlungen bei Frauen des Hochrisikokollektivs. Im Hochrisikokollektiv werden Anlageträgerinnen einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation und Frauen mit einem LRZ80 ≥ 30% oder einer errechneten Mutationsfinderate von . 20% in den Genen BRCA1/2 (nach Cyrillic 2.13) zusammengefasst. Die Kernspintomografie soll mit dem 55. Lebensjahr bzw. bei Involution des Drüsenparenchyms enden. Ultraschalluntersuchung sollten mit einem hoch auflösenden Ultraschallgerät erfolgen (mind. 7,5 MHz).

 

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Prophylaktische Organentfernungen

Prophylaktische Organentfernungen sollten Frauen der Hochrisikogruppe angeboten werden. Voraussetzungen sind neben der umfassenden gynäkologischen Aufklärung eine psychologische und genetische Beratung, um insbesondere vor der prophylaktischen Mastektomie eine lebenslang tragfähige Entscheidung zu festigen. Das empfohlene Mindestalter für die Mastektomie ist 25 Jahre, für die Adnexektomie 35 Jahre. Die Familienplanung sollte für letztere Operation sicher abgeschlossen sein.

 

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Bilaterale Mastektomie

Die Operation senkt das Mammakarzinomrisiko um ca. 95%, wenn radikal unter Mitnahme der Pektoralisfaszie und des Nippel-Areola-Komplexes operiert wird. Die Patientin sollte im Vorfeld immer auch über eine simultane plastische Rekonstruktion aufgeklärt werden.

 

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Adnexektomie

Eine Adnexektomie ist leicht laparoskopisch durchführbar und senkt das relative Risiko für Ovarialkarzinome um etwa 80%. Das verbleibende absolute (kumulative) Risiko für Peritonealkarzinome wird nach 20 Jahren auf ca. 4% geschätzt [2]. Wird der Eingriff prämenopausal durchgeführt, senkt er zudem das jährliche Brustkrebsrisiko um durchschnittlich etwa 50%, wobei der Effekt umso größer ist, je früher der Eingriff erfolgt. Aufgrund der geringen Komplikationsrate und fehlender Alternativen wird die Adnexektomie in Deutschland zunehmend häufig zur Prävention des Ovarialkarzinoms, aber auch des Mammakarzinoms eingesetzt. Neben der Entnahme der Ovarien und Tuben sollte bei der Adnexektomie auf Tumorfrühstadien mittels Peritoneal-PEs und Spülzytologie geachtet werden.

 

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Chemoprävention

Eine Chemoprävention sollte derzeit nur in klinischen Studien angeboten werden. Zurzeit bietet sich in Deutschland hierfür nur die IBIS-II-Studie an, bei der postmenopausale Frauen mit erhöhtem Risiko über 5 Jahre Anastrozol vs. Tamoxifen erhalten. Für prämenopausale Frauen gibt es in Deutschland zurzeit keine Studien.

 

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Psychologische Betreuung

Der Wunsch nach psychologischer Unterstützung ist vor einem Gentest eher die Ausnahme. Einige Ratsuchende sind aber erst danach in der Lage, eine klare Entscheidung für oder gegen die Untersuchung zu treffen. Konsequenterweise sollte allen, und nicht nur den offensichtlich zweifelnden Ratsuchenden eine psychologische Unterstützung angeboten werden. Auch mit der Übermittlung eines erhöhten Erkrankungsrisikos sollte eine psychologische Unterstützung angeboten werden, um eine adäquate Krisenbewältigung sicher zu stellen.

 

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Zusammenfassung

Das "familiäre Mamma- und Ovarialkarzinom" ist unter Brust- und Ovarialkarzinompatientinnen nicht selten. Da effektive Präventionsstrategien existieren, sollte bei allen Brustkrebs- und Eierstockkrebs-erkrankungen die Familienanamnese inklusive der väterlichen Verwandtschaft erfragt werden (z.B.: Ist in Ihrer Familie schon einmal Brust- oder Eierstockkrebs aufgetreten? Und in der Ihres Vaters?). Die Kenntnis einer familiären Disposition eröffnet die Möglichkeit der gezielten Prävention bei Anlageträgerinnen aber auch die Chance der Entlastung nicht betroffener Familienmitglieder.

Dieser Beitrag ist bereits in Heft 3/2007 erschienen, wurde aufgrund technischer Probleme jedoch nur unvollständig abgedruckt.

Korrespondierender Autor:

Dr. med. Robert Hering,

Abteilung für Medizinische Genetik Universität Tübingen,

eMail: [e-mail]

 

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Literatur

• 01 Antoniou et al.  Am J Hum Genet. 2003;  72 1117-1130
• 02 JAMA. 2006;  296 185-192
• 03 N Engl J Med. 2007;  357 115-223