Diabetes aktuell 2007; 5(6): 271
DOI: 10.1055/s-2007-1022641
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© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

"β-Zell-Gesundheit" bei Typ-2-Diabetes - neue therapeutische Perspektiven?

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Prof. Dr. med. Michael Albrecht Nauck

Diabeteszentrum Bad Lauterberg

Kirchberg 21

37431 Bad Lauterberg im Harz

Email: [email protected]

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Publication Date:
18 January 2008 (online)

 
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Michael Albrecht Nauck, Diabeteszentrum Bad Lauterberg

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β-Zell-Masse und -Funktion bei Typ-2-Diabetes

Ohne Zweifel besteht bei Patienten mit fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes ein Mangel an β-Zellen, wie mehrere Autopsiestudien gezeigt haben. Das Ausmaß des β-Zell-Defizits ist aber geringer als das bei Manifestation eines Typ-1-Diabetes (ca. 90 % β-Zell-Verlust) oder als notwendig ist, um nach Teil-Pankreatektomie einen Diabetes auszulösen (ca. 80-90 %), sodass funktionelle β-Zell-Probleme beim Typ-2-Diabetes hinzu kommen müssen. Nach Längsschnitt-Beobachtungen der β-Zell-Funktion über mehrere Jahre scheint es, dass ein schleichender Verlust der β-Zell-Funktion (gemessen mit einer HOMA-Analyse) die pathophysiologische Grundlage der "Progression" des Typ-2-Diabetes ist (unaufhaltsamer, langsamer Anstieg der Hba1C-Werte mit der Notwendigkeit, die Therapie immer weiter zu eskalieren). Auf diese Progression hat die Auswahl der antidiabetischen Medikamente einen Einfluss (siehe ADOPT-Studie); keines der getesteten Medikamente kann allerdings die Progression vollständig aufheben.

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β-Zell-Masse, -Funktion und -Sekretion

Die Zahl der β-Zellen resultiert aus einer Balance zwischen β-Zell-Replikation und -Neogenese (aus Vorläuferzellen wie Pankreasgang-Epithelien) einerseits und Zelltod (Apoptose) andererseits. Neue Gleichgewichte stellen sich unter geänderten Bedingungen langfristig ein (Monate, wahrscheinlich Jahre). Die β-Zell-Masse hängt darüber hinaus auch von der Zellgröße, in erster Linie der Beladung mit Insulin-Sekret-Granula ab, die sich innerhalb weniger Tage ändern kann. Es gibt wenig Zweifel, dass sich der funktionelle Status der β-Zellen innerhalb von Stunden bis Tagen ändern kann, z. B. durch Einwirkung von Gluko- und Lipotoxizität (negative Einflüsse) oder Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1) (positiv). Weiterhin gibt es β-Zellen, die ohne zusätzlichen Stimulus nicht beginnen können, bei hohen Glukosekonzentrationen Insulin zu sezernieren, weil sie erst "Glukose-kompetent" gemacht werden müssen. Ansonsten schlummern sie, ohne aktiv am Sekretionsprozess teilzunehmen. Sie müssen erst für den Sekretionsprozess rekrutiert ("geweckt") werden, z. B. durch GLP-1. Es sind diese aktiv am Sekretionsprozess teilnehmenden β-Zellen, deren Funktion man durch Stimulationstests messen kann, und deren Insulinsekretion die Stoffwechselkontrolle von Patienten mit Typ-2-Diabetes mit bestimmt.

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GLP-1 und "β-Zell-Gesundheit" in Tierexperimenten

Das Darmhormon GLP-1 ist als Inkretin nicht nur in der Lage, die Insulinsekretion bei physiologischen Blutzuckeranstiegen zu verstärken, sondern hat auf alle o. g. Vorgänge einen positiven Einfluss, letztendlich im Sinne einer Erhöhung der aktiv sezernierenden β-Zell-Masse. Das haben Studien an isolierten Inseln, Zelllinien und bei Nagetieren eindeutig und einhellig ergeben. So kann in der Regel bei einer kontinuierlichen oder wiederholten Gabe von GLP-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1 selbst oder Inkretin-Mimetika wie Exenatide oder Liraglutide) nach etwa ein bis zwei Wochen bei Tiermodellen, die einem Typ-2-Diabetes ähneln, eine erhöhte β-Zell-Masse beobachtet werden. Dies geht einher mit verstärkter Insulinbiosynthese, verminderter Apoptose und gesteigerter Replikation. Funktionelle Untersuchungen zeigen unter dem Einfluss einer GLP-1-Rezeptoren-Stimulation ein "gesünderes" Muster des Insulinsekretions-Verhaltens, z. B. eine prominente rasche erste Phase nach Glukose-Injektion.

Ein weiterer Therapieansatz, GLP-1 für die antidiabetische Behandlung zu nutzen, ist die Hemmung des proteolytischen Enzyms DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4), das GLP-1 physiologisch rasch und vollständig degradiert und somit inaktiviert. Pharmaka, die die DPP-4-Aktivität nahezu vollständig hemmen (DPP-4-Hemmstoffe wie Sitagliptin und Vildagliptin) erhöhen die GLP-1-Konzentrationen nach Mahlzeiten auf das Doppelte. Auch mit solchen Medikamenten ist im Tierexperiment, allerdings unter besonderen Bedingungen, eine Erhöhung der β-Zell-Masse gezeigt worden.

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Inkretin-Mimetika und DPP-4-Hemmer und die β-Zell-Gesundheit beim Menschen

In klinischen Studien, bei denen Exenatide, Liraglutide (Inkretin-Mimetika), Sitaglipin und Vildagliptin (DPP-4-Inhibitoren) eingesetzt wurden, sah man unter der Therapie einhellig eine Verbesserung der β-Zell-Funktion (gemessen mit dem HOMA-Modell) und eine Reduktion des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses. Um langfristige Verbesserungen der β-Zell-Funktion, möglicherweise unterstützt durch eine teilweise oder vollständige Restitution der β-Zell-Masse, unter einer Therapie mit Inkretin-Mimetika oder DPP-4-Hemmstoffen bei Menschen mit Typ-2-Diabetes nachzuweisen, sind langfristige Studien notwendig (wahrscheinlich drei Jahre oder länger), und die Patienten müssen nach einer Medikamenten-"Washout"-Phase erneut untersucht werden, um akute GLP-1-Wirkungen abklingen zu lassen. Eine Vergleichsgruppe sollte mit einem gleich stark den Blutzucker senkenden Vergleichsmedikament behandelt werden, um Veränderungen allein im Verlauf einer verbesserten Glukose-Kontrolle ausschließen zu können. Ob in erster Linie β-Zell-Funktions-Tests verwendet werden sollten, um die "β-Zell-Gesundheit" zu charakterisieren, oder ob bis dahin bereits bildgebende Verfahren zur Verfügung stehen, die die β-Zell-Masse einigermaßen präzise messen können, ist Gegenstand sehr aktiver Forschungsbemühungen. Solche Studien werden darüber entscheiden, ob die Stimulation des GLP-1 Rezeptors einen Weg weist, wie das Problem der Progression eines Typ-2-Diabetes in Zukunft gelöst werden kann.

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Prof. Dr. med. Michael Albrecht Nauck

Diabeteszentrum Bad Lauterberg

Kirchberg 21

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