Inkretinverstärkung als neues Wirkprinzip in der Diabetestherapie

Inhaltsübersicht

Dirk Müller-Wieland, Asklepios-Klinik St.Georg, I. Med. Abteilung: Allgemeine Innere Medizin, Gastroenterologie, Endokrinologie, Diabetes und Stoffwechsel, Hamburg

Die Daten der UKPDS (UKPDS Group. United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes; 1995; 44: 1249-1258) wiesen bereits auf die Limitationen bestehender Optionen zur Therapie des Typ-2-Diabetes hin. Eine wesentliche Beobachtung war, dass unabhängig von der eingeschlagenen Therapie (konventionell und mit Diät, mit Metformin oder mit Sulfonylharnstoffen) über die Jahre ein kontinuierlicher Anstieg der HbA_1C-Werte und ein kontinuierlicher Rückgang der Betazellfunktion zu beobachten war (Abb. [1]). Epidemiologisch findet sich eine stetig ansteigende Zahl an Diabetespatienten. Diese Situation verlangt sowohl nach einem Überdenken des pathophysiologischen Konzeptes vom Typ-2-Diabetes als auch nach einer neuen therapeutischen Antwort.

Abb. 1 Anstieg der HbA_1C-Werte bei übergewichtigen Patienten mit diätetisch bzw. medikamentös behandeltem Typ-2-Diabetes: Ergebnisse der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)

Wie kommt es zur Manifestation des Typ-2-Diabetes?

Heute ist bekannt, dass eine reduzierte Insulinsensitivität in Muskel- und Fettgewebe zunächst durch eine gesteigerte pankreatische Insulinsekretion kompensiert wird. Zur Manifestation eines Typ-2-Diabetes kommt es erst dann, wenn diese Kompensation nicht mehr ausreichend ist. Eine Hyperglykämie beim Typ-2-Diabetes ist damit nicht nur die Folge einer Insulinresistenz, sondern auch besonders einer Störung in der Funktion der Langerhans-Inseln. Hier sind mehrere Mechanismen zu beobachten, die in ihrer Gesamtheit zur Störung der Glukosehomöostase beitragen:

• Die Insulinsekretion durch die Betazellen als Antwort auf einen erhöhten Blutzuckerspiegel ist reduziert. Eine genauere Analyse der Insulinantwort zeigt, dass vor allem deren erste Phase dramatisch betroffen ist.

• Die prozentuale Verteilung zwischen Alpha- und Betazellen innerhalb der Inseln verschiebt sich zu Gunsten der Glukagon sezernierenden Alphazellen.

• Die Glukagonsekretion durch die Alphazellen wird im Rahmen einer postprandialen Antwort nicht reduziert, sondern kann kurzfristig sogar ansteigen.

Zusammenfassend stellt sich die Manifestation eines Typ-2-Diabetes aus heutiger Sicht als Ergebnis einer Fehlfunktion verschiedener Organsysteme dar: einer reduzierten Glukoseaufnahme durch Muskel- und Fettgewebe, einer gesteigerten hepatischen Glukoseproduktion sowie einer Inselzellstörung, die zu einer reduzierten Insulin- und einer gesteigerten Glukagonsekretion führt.

Inkretine - eine neue Hormongruppe im Fokus

Parallel zu diesem Paradigmenwechsel im Verständnis der Pathologie des Typ-2-Diabetes rückt eine neue Hormongruppe in den Fokus der Therapie: die Inkretine. Bereits vor über 100 Jahren wurde berichtet, dass Faktoren im Darm die Hormonabgabe durch das Pankreas maßgeblich beeinflussen. Heute wissen wir, dass es sich bei diesen Faktoren um die Inkretine handelt. Wesentlich zum Verständnis ihrer Bedeutung und Wirkungsweise ist eine als Inkretineffekt bekannte Beobachtung: Wird einer Versuchsperson eine Glukosemenge auf oralem oder intravenösem Wege gegeben, die zu identischen Plasmaglukosespiegeln führt, so findet sich nach oraler Glukosezufuhr eine wesentlich stärkere Insulinantwort. Ursächlich sind die Inkretinhormone, die bei oraler Glukosegabe aus dem Darm in das Blut ausgeschüttet werden.

Heute wissen wir zum einen, dass Inkretine für bis zu 70 % der postprandialen Insulinantwort verantwortlich sind; zum anderen, dass der Inkretineffekt bei Typ-2-Diabetikern erheblich reduziert ist.

Wichtige Vertreter der Inkretine sind das Glucose-dependent Insulinotropic Peptide (GIP) und das Glucagon-Like-Peptide-1 (GLP-1). Allerdings besitzen Typ-2-Diabetiker meistens normale GIP-Plasmaspiegel. Der Einfluss von GIP auf die Pathogenese des Typ-2-Diabetes scheint also weniger auf eine reduzierte Sekretionsrate als vielmehr auf eine reduzierte Betazellantwort auf GIP zurückzuführen zu sein. Anders dagegen GLP-1: Die postprandialen Werte dieses Inkretinhormons sind bei Typ-2-Diabetikern signifikant reduziert. Es scheint damit maßgeblich zum verringerten Inkretineffekt beizutragen. GLP-1 stimuliert die Insulinausschüttung durch Betazellen und hemmt zusätzlich die Glukagonsekretion der Alphazellen. Die Magenentleerung wird verzögert, sodass Nährstoffe langsamer in die Zirkulation einströmen; das Hungergefühl nimmt ab, die Sättigung setzt schneller ein, und die Kalorienaufnahme sinkt. Ferner stimuliert GLP-1 die Betazellregeneration und -neogenese.

Beim Stoffwechselgesunden werden die Inkretinfreisetzung und in der Folge die Insulinsekretion durch eine Nahrungsaufnahme stimuliert. Diese Glukoseabhängigkeit der insulinotropen Wirkung ist ein wesentliches Kriterium für ein Inkretinhormon und gleichzeitig ein großer Vorteil für die therapeutische Anwendung. Denn GLP-1 wirkt nur im hyperglykämischen Bereich und kann deshalb vom Wirkprinzip her keine Hypoglykämien verursachen. Allerdings wird eine pharmakologische Anwendung von GLP-1 durch dessen sehr kurze Halbwertszeit von wenigen Minuten erschwert. Das Enzym Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) inaktiviert GLP-1 durch N-terminale Abspaltung von zwei Aminosäuren. Um das Inkretinkonzept dennoch für eine antidiabetische Therapie zu nutzen, gibt es zwei Optionen:

1. Die Gabe eines künstlichen Inkretinhormons, das von der DPP-4 nicht enzymatisch gespalten wird. Dieser Ansatz führt zu unphysiologisch hohen Spiegeln und eine subkutane Anwendung durch Injektion ist erforderlich.

2. Die Verhinderung des Abbaus von humanem GLP-1 durch Hemmung der DPP-4. Dies ermöglicht eine physiologische Blutzuckerkontrolle. Durch Nutzung des körpereigenen Systems werden physiologische Inkretinwirkspiegel wiederhergestellt und Insulin bedarfsgerecht ausgeschüttet.

Mit Sitagliptin steht der erste zugelassene DPP-4-Hemmer oder Inkretinverstärker für eine therapeutische Anwendung zur Verfügung. Er erlaubt eine effektive Blutzuckersenkung mit günstigem Nebenwirkungsprofil. Inwieweit sich durch Inkretinverstärkung auch die Pathogenese des Typ-2-Diabetes beeinflussen lässt, wird die Zukunft zeigen.