Der Nutzen überwiegt - Rosiglitazon hat weiter grünes Licht von EMEA und FDA

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In den letzten Monaten war das Antidiabetikum Rosiglitazon wegen möglicher erhöhter kardiovaskulärer Risiken in die Diskussion geraten [1]. Sowohl die amerikanische als auch die europäische Zulassungsbehörde (FDA und EMEA) haben auf der Basis der vorliegenden Daten eine aktuelle Risikobeurteilung vorgenommen. Diese Beurteilung fällt für Rosiglitazon positiv aus. Die FDA stellt fest, dass die verfügbaren Daten zum kardiovaskulären Profil nicht konsistent seien und dass bisher für kein orales Antidiabetikum ein kardiovaskulärer Vorteil überzeugend belegt worden sei. Und die EMEA betont, dass bei der Therapie mit Rosiglitazon der Nutzen für die Patienten überwiegt. Was bleibt, ist ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz unter der Therapie mit Glitazonen. Diese beruht wahrscheinlich auf einer erhöhten Durchlässigkeit des Endothels mit einem daraus folgenden Flüssigkeitsanstieg. Diese Herzinsuffizienz ist allerdings nicht strukturell bedingt und verschwindet bei Absetzen der Therapie auch wieder, betonen Experten bei einer Pressekonferenz von GlaxoSmithKline (gsk) in München.

Dr. Kristian Löbner, Senior Medical Advisor bei gsk, kritisiert, dass die der Diskussion über die erhöhten kardiovaskulären Risiken des Rosiglitazon zugrunde liegenden Studien nicht auf kardiovaskuläre Endpunkte, sondern auf die Blutzuckersenkung ausgelegt waren und insgesamt nur geringe Ereigniszahlen aufwiesen [1], [2]. Auch eine kürzlich veröffentlichte Metaanalyse zu Pioglitazon sei nicht direkt vergleichbar [3], während ein direkter Vergleich zwischen Pioglitazon und Rioglitazon in einer Metaanalyse [4] weder eine erhöhte kardiovaskuläre Mortalität durch die Glitazone, noch einen Unterschied zwischen den beiden Glitazonen gezeigt habe. Solche Metaanalysen könnten aber nur Hypothesen generieren, die in randomisierten Endpunktstudien belegt werden müssten, meint Löbner. Zu Rosiglitazon laufen mehrere solcher Studien zurzeit, die Ergebnisse sind in den nächsten Jahren zu erwarten. Aus der RECORD-Studie (geplantes Studienende 2009) steht allerdings bereits eine aktuelle Interimsanalyse zur Verfügung, in der sich für das Rosiglitazon keine signifikante Erhöhung für Herzinfarkte (HR 1,16 p = 0,50) oder kardiovaskuläre Todesfälle (HR 0,83 p = 0,46) fand [5]. Die für Glitazone bekannte erhöhte Inzidenz bei Herzinsuffizienz wurde auch hier bestätigt (HR 2,24 p = 0,003), die Rate für Hospitalisierung aus kardiovaskulärer Ursache oder die Zahl der Todesfälle waren aber dennoch nicht erhöht.

Auch epidemiologische Studien widerlegen die Ergebnisse der gepoolten Analysen. Dazu werden die Datenbanken großer (vor allem US-amerikanischer) Versicherungen ausgewertet. So veröffentlichte die FDA Daten des größten Versicherers "Wellpoint" mit 160 000 Patienten mit Typ-2-Diabetes ([6], Tab. [1]). Auch hier zeigte sich kein Unterschied bei der Häufigkeit von Myokardinfarkten zwischen Rosiglitazon, Pioglitazon und anderen oralen Antidiabetika. Das in den Metanalysen vermutete höhere Risiko kommt im klinischen Alltag demnach nicht vor und beide verfügbaren Glitazone haben ein ganz ähnliches kardiovaskuläres Risikoprofil, so die Schlussfolgerung von Löbner.

Tab. 1 Rosiglitazon hält den HBA_1C-Wert länger im Zielbereich (nach [7] )(GlaxaSmithKline)

Wir brauchen ein breites Arsenal antidiabetischer Medikamente

Dies betonte Prof. Dr.med. Martin Pfohl vom Bethesda-Krankenhaus in Duisburg. Denn anders als mit einem solchen Arsenal in Mono- oder häufiger in Kombinationstherapie kann der heute geltende anspruchsvolle Zielwert der nationalen und internationalen Leitlinien - ein HBA_1C von unter 6,5 % - nicht erreicht werden. Diesem Wert so nah wie möglich zu kommen ist aber zur Prävention der diabetesassoziierten Spätkomplikationen unbedingt erforderlich. Mit den traditionellen Medikamenten, dies hat die UKPDS-Studie gezeigt, steigen die HBA_1C-Werte im Verlauf der Therapie aber wieder schleichend an. Hier hat die ADOPT-Studie gezeigt, dass die Monotherapie mit Rosiglitazon sowohl dem Metformin als auch dem Glibenclamid langfristig überlegen ist [7]. Der mittlere HBA_1C-Wert blieb unter Rosiglitazon über 57 Monate = 7 %, unter Metformin 45 und unter dem Sulfonylharnstoff nur 33 Monate (Abb. [1]). Das Metformin ist heute bei Patienten mit Typ-2-Diabetes Mittel der Wahl. Reicht es alleine nicht mehr aus, oder wird es nicht vertragen, ist aber nach Pfohl das Rosiglitazon eine wichtige Therapieerweiterung oder Therapiealternative. Dabei sei die Fixkombination Avandamet® aus Rosiglitazon und Metformin eine einfache Möglichkeit - wie vorher bei Metformin allein nimmt der Patient zweimal täglich eine Tablette ein. Eine frühzeitige intensive Therapie ist beim Typ-2-Diabetes enorm wichtig, denn so Pfohl: "Mit einem modernen Medikament können Sie in den ersten Jahren den Typ-2-Diabetes wieder weg behandeln".

Abb. 1 Daten der ADOPT-Studie belegen die Überlegenheit des Rosiglitazon

gb

Quelle: "Die Rolle von Rosiglitazon in der individuellen Typ-2-Diabetes-Therapie. Pressekonferenz von GlaxoSmithKline am 21. November 2007 in München

Literatur

• 01 Nissen SE . Wolski K . Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes.  N Engl J Med. 2007;  356 2457-2471
• 02 Singh S . Loke YK . Furberg CD . Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis.  JAMA. 2007;  298 (10) 1189-1195
• 03 Lincoff AM . et al . Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials.  JAMA. 2007;  298 (10) 1180-1188
• 04 Lago RM . Singh PP . Nesto RW . Congestive heart failure and cardiovascular death in patients with prediabetes and type 2 diabetes given thiazolidinediones: a meta-anlaysis of randomised clinical trials.  Lancet. 2007;  370 1129-1136
• 05 Home PD . Pocock SJ . Beck-Nielsen H . et al . Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes - an interim analysis. N Engl J Med 2007; 357: 10.1056/NEJMoa073394. 
• 06 Nussbaum SR . Risk for Myocardial Infarction in Patients Treated with Thiazolidinediones. Joint Meeting of the Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee and the Drug Safety and Risk Management Advisory Committee. Available at: http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/07/slides/2007-4308s1-00-index.htm. Accessed Aug. 17, 2007. 
• 07 Kahn SE . et al . Glycemic Durability of Rosiglitazone, Metformin, or Glyburide Monotherapy.  N Engl J Med. 2006;  355 2427-2443