Liposomales Chlorhexidin-Präparat - Klinische Studie zur Langzeitanwendung

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Die klinische Studie zeigt die therapeutische Wirksamkeit von liposomalem Chlorhexidin als Mundspray bei Plaquebildung und Gingivitis, bei der eine effektive antiseptische Wirkung erzielt werden konnte. Bekannte Nebenwirkungen wie Zahnverfärbungen und Geschmacksirritationen traten nicht auf.

Die dentale Plaque spielt für die Entstehung von Karies, Gingivitis und parodontalen Erkrankungen eine entscheidende Rolle. Für die Gesunderhaltung von Zahn und Parodontium ist deshalb unerlässlich, die Plaque regelmäßig und vollständig zu entfernen. Da mit den bekannten mechanischen Reinigungsmethoden die vollständige Plaquebeseitigung allein nicht möglich ist, scheint die zusätzliche Anwendung von antimikrobiellen Substanzen von Vorteil zu sein. Chlorhexidindiglukonat gilt als "Goldstandard" für die Mundhöhlenaseptik, obwohl dieser Stoff in Konzentrationen, wie er auf Schleimhäuten angewendet wird, nur mikrobiostatisch wirkt [1].

Chlorhexidin und seine Salze besitzen eine starke antimikrobielle Wirkung auf eine große Anzahl von Bakterien und Pilzen. Sogar hoch verdünnt wird das Wachstum vegetativer, gramnegativer und grampositiver Bakterien gehemmt. In einer Gingivitis-Studie über 21 Tage ohne Mundhygiene zeigte Chlorhexidindiglukonat eine sehr wirksame Kontrolle der Plaque und Gingivitis [2]. In einer Folgestudie über 2 Jahre mit Chlorhexidindiglukonat als Zusatz zur Mundhygiene zeigte sich die Substanz als deutlich effektiv, ohne zur Resistenz der Mikroorganismen zu führen [3]. Die Plaquereduktion betrug ca. 50% und die Gingivitisreduktion ca. 45%.

Chlorhexidin ist eine schwache Base mit kationischem Charakter und bildet Salze. Die Löslichkeiten in Wasser bei 20°C betragen nach K. H. Wallhäußer [4] für die freie Base 0,008% und für das Salz Diglukonat ca. 70%. Die extrem gute Wasserlöslichkeit für das Diglukonat ist der Grund dafür, dass alle im Handel befindlichen Chlorhexidinlösungen nur dieses Salz enthalten, obwohl das Chlorhexidindiazetat die weitaus wirksamste unter allen Chlorhexidinverbindungen ist. So gibt die Deutsche Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie als minimale Hemmkonzentration (MHK, ppm) für das Diazetat eine um den Faktor 40 höhere Wirksamkeit bei Proteus vulgaris an, um den Faktor 20 bei Staphylococcus aureus und um den Faktor 8 bei Candida albicans im Vergleich zum Diglukonat.

Neuere Untersuchungen zeigen, dass es aber nicht nur darauf ankommt, welches Chlorhexidinsalz eingesetzt wird, sondern dass auch die Galenik eine wesentliche Rolle spielt. Es wurde die aseptische Aktivität von 5 Mundspüllösungen mit unterschiedlichen Hilfsstoffen und von 3 rein wässrigen Chlorhexidindiglukonat-Lösungen verglichen [5].

Die Chlorhexidindiglukonat-Konzentrationen betrugen 0,10, 0,12 und 0,20%. Alle 3 wässrigen Lösungen und 2 der anderen Mundspüllösungen waren nicht antiseptisch bezogen auf die festgelegten Kriterien. Das bedeutet, dass die Exzipienten eine wesentliche Rolle für die Chlorhexidinaktivität spielen.

Chlorhexidin haftet relativ lange Zeit, mindestens für etwa 7 Stunden an Zahnschmelz, Gingiva und Bakterienmembran und wird dort langsam freigesetzt. Damit Chlorhexidin aber die Bakterienmembran penetrieren, mit den intrazellulären Strukturen des Bakteriums interagieren und sie damit schädigen kann, muss die Substanz erst einmal die Bakterienwand überwinden. In diesem Zusammenhang ist eine Arbeit von Steinberg et al. [6] von großem Interesse. Hier wurde der synergistische Effekt von Chlorhexidin und Wasserstoffperoxid auf Streptokokken und Staphylococcus aureus untersucht. Der Effekt wurde bestätigt. Man postuliert, dass dieser auf einer Veränderung der Bakterienzelloberfläche beruht, hervorgerufen durch Chlorhexidin. Dadurch kann Wasserstoffperoxid verstärkt die Bakterienzellmembran penetrieren. Die Chance jedoch, ein langzeitstabiles Präparat mit beiden Komponenten zu entwickeln, wird angesichts eines so starken Oxidationsmittels wie Wasserstoffperoxid kaum möglich sein.

Ein Chlorhexidin-Präparat für die Langzeitanwendung im Mundhöhlenbereich sollte daher folgende Eigenschaften haben: Es sollte das effektivste Chlorhexidin-Salz zur Anwendung kommen, das nicht Diglukonat, sondern Diazetat enthält. Die Chlorhexidinkonzentration sollte soweit gesenkt werden, dass es nicht mehr zu Zahnverfärbungen und Geschmacksirritationen kommt, und die erforderliche Wirksamkeit muss trotz der niedrigen Konzentration erhalten bleiben. Dieses Ziel wird dadurch erreicht, dass Chlorhexidin in einer liposomalen Galenik verabreicht wird, wie es bei dem liposomalen Mundspray der Fall ist.

Wasserunlösliche, jedoch phospholipidlösliche Substanzen können in die Phospholipidhülle, d.h. Membran der Liposomen, eingebaut und somit in eine quasi wasserlösliche und bioverfügbare Form überführt werden. Aufgrund ihrer geringen Größe von weniger als 100 nm Durchmesser dringen sie leicht und rasch selbst in tiefste Schleimhauttaschen und Poren der Bakterienzellwand ein, sodass sie mit der Zytoplasmamembran des Bakteriums interagieren und Chlorhexidin ins Bakterium transferieren können. Die geringe Wasserlöslichkeit des Chlorhexidindiazetats stellt für Liposomen kein Problem dar. Sie ist im Gegenteil sogar von Vorteil, da der Wirkstoff in die Liposomenmembran integriert wird und zu einem Retardeffekt durch verzögerte Freisetzung führt. Da die Löslichkeit von Chlorhexidindiazetat in Wasser 1,9% beträgt, steht genügend Chlorhexidindiazetat für eine Sofortwirkung in Form einer Anheftung an die Bakterienoberfläche zur Verfügung.

Das für die Liposome verwendete Phospholipid ist Sojaphosphatidylcholin natürlichen Ursprungs und enthält eine Fettsäurenkombination mit über 70% einfach und mehrfach ungesättigten Fettsäuren. Deshalb ist diese Liposomenmembran äußerst fluide flexibel. Da menschliche Zellmembranen zu einem beträchtlichen Teil aus der gleichen Substanz aufgebaut sind, ähneln sich Liposomenmembran und Zellmembran sehr. Sie können daher leicht durch Adsorption, Teilfusion und Fusion miteinander wechselwirken. Der hohe Anteil ungesättigter Fettsäuren des verwendeten Phosphatidylcholins wirkt antioxidativ und damit entzündungshemmend sowie als Zellmembranbaustein regenerativ auf geschädigte Zellmembranen. Somit wird die natürliche Schutzfunktion der Schleimhäute schnell wieder hergestellt. Dies gilt nicht nur für die Schleimhäute, sondern auch für die Haut, wie liposomale Präparate gegen Ekzeme, Neurodermitis und Psoriasis gezeigt haben [7].

Untersuchungen des liposomalen Chlorhexindiazetats auf antibakterielle Wirksamkeit in vitro mittels Agar-Loch-Test und Dilutionstest [8] ergaben, dass eine Konzentration von 0,05% Chlorhexidindiazetat ausreichend ist, um die geforderte Effektivität zu erzielen.

Bei der Bestimmung der antimykotischen Eigenschaften des Liposomenpräparates zeigte sich, dass die antimykotische Wirksamkeit auf Candida albicans und auf Candida glabrata noch in einer Konzentration von 0,01% Chlorhexidindiazetat erheblich höher war, als die des bekannten Antimykotikums Ketoconazol in einer Konzentration von 0,075% [9].

Die Überlegenheit einer liposomalen Galenik gegenüber einer konventionellen zeigt sich auch bei Untersuchungen anderer Hersteller, unabhängig von dem uns zur Verfügung gestellten Testpräparat. So konnten z.B. Jones et al. [10] demonstrieren, dass sowohl das öllösliche Triclosan als auch das wasserlösliche Chlorhexidin (Diglukonat) liposomal sehr viel wirksamer auf Streptococcus mutans und S. sanguis waren als die nicht liposomale Form dieser Wirkstoffe.

Zum Zeitpunkt dieser Studie lag bereits das Ergebnis einer anderen Studie mit dem gleichen Präparat vor, bei der eine Plaquereduktion auf weniger als die Hälfte ermittelt wurde und bei der die Probanden während der Studie keine mechanische Zahnreinigung durchführen durften [11].

Abb. 1 Produkt in der Anwendung, Sprühstoß in den Mund.

Material und Methoden

Für unsere Studie haben wir das Präparat eines deutschen Herstellers benutzt (Liposome M Nit® liposomales Mundspray). Die Konzentration an Chlorhexidindiacetat beträgt hier 0,05%. Zugesetzter Myrrhe-Extrakt kann die Gewebeverfestigung unterstützen. Menthol erfrischt und wirkt schmerzdämpfend. Orangenaroma verbessert den Geschmack, was Kindern besonders entgegenkommt. Ausschließlich für die zahnärztliche Praxis zur Sofortwirkung vor und nach Eingriffen steht eine liposomale Formulierung mit 0,25% Chlorhexidindiazetat zur Verfügung.

Es wurden 24 Patienten im Alter von 25-65 Jahren mit Gingivitis ausgewählt. Morgens und abends nach dem Zähneputzen erfolgte die zusätzliche Anwendung mit chlorhexidinhaltigen Liposomen.

Die Zusammensetzung der chlorhexidinhaltigen Liposome ist wie folgt (Liposome M Nit®): Soja-Lezithin, Chlorhexidin-Diazetat, Ethanol, Menthol, Myrrhe, Alpha-Tokopherol, Orangenaroma, Wasser für Injektionszwecke.

Sie wurden auf die Zahnbürste gesprüht und in das Zahnfleisch massiert. Zusätzlich erfolgten 1-2 Sprühstöße auf die Zunge, welche die Lösung gleichmäßig im Mundraum verteilte. Die Applikation war somit sparsam. Die subjektive Patientenbeurteilung wurde mithilfe eines Fragebogens ermittelt. In diesem mussten die Patienten angeben, ob sich nach dem Test Änderungen ergaben bei Zahnfleischbluten, Zahnbelag, Zahnempfindlichkeit, Zahnverfärbungen und Geschmacksempfinden. Schließlich wurden die Patienten danach befragt, ob sie das Präparat weiterbenützen bzw. weiterempfehlen würden. Die Ergebnisse der zahnärztlichen Untersuchung (Gingivitis: PBI, Plaque: API, Zahnverfärbung und Zahnstein) wurden mit der subjektiven Beurteilung verglichen.

Während der 3-wöchigen Anwendungsdauer von chlorhexidinhaltigen Liposomen wurden die Veränderungen von approximalem Plaque-Index (API) und der Verlauf des Papillen-Blutungs-Index (PBI) untersucht.

Ergebnisse

Aus den nachfolgenden Grafiken ist die Reduktion der Zahnplaque und die Abnahme der Gingivitisblutung bzw. der Entzündung der Gingiva zu erkennen (Abb. [3] und [4]). Sowohl bei anfänglich hohen als auch bei initial niedrigen API- bzw. PBI-Werten konnte während der Anwendungsdauer eine stetige Verminderung der Zahnbeläge bzw. der Zahnfleischentzündung beobachtet werden.

Abb. 2 Abnahme des approximalen Plaque-Index (AP) sowie des Papillen-Blutungs-Index (PBI) durch die Behandlung mit liposomalem Chlorhexidin.

Abb. 3 Vor der Behandlung.

Abb. 4 Nach der Behandlung.

Zahnverfärbungen traten während der Testphase nicht auf. 92% der Patienten gaben an, keine Geschmacksirritationen zu haben, 75% der Testpersonen waren mit dem Präparat zufrieden und würden es weiterempfehlen.

Folgerungen

Karies und Parodontitis sind bakterielle Infektionskrankheiten. Trotz aller medizinischer und technischer Fortschritte sind sie eine der häufigsten Erkrankungen in unserer Bevölkerung. Heimtückisch ist, dass sie in den meisten Fällen völlig schmerzlos verlaufen und häufig viel zu spät bemerkt werden. Neben lokalen Schäden wie Zahnhartsubstanzdefekten, irreversiblem Abbau des Kieferknochens und des Parodontiums können sie durch Ausschwemmung von Toxinen, Entzündungsmediatoren, Antigenen und Mikroorganismen in den Körper das Risiko für andere Erkrankungen und Komplikationen steigern. Dies sind z.B. Herzinfarkt, Schlaganfall, Gelenkentzündung, Niereninfektion, Infektionen der Atemwege, Diabetes mellitus sowie Frühgeburt und niedriges Geburtsgewicht. Ziel ist es, im Biotop Mundhöhle die pathologischen Mikroorganismen zu reduzieren, um die oben genannten lokalen und systemischen Erkrankungen zu verhindern. Neben einer gesunden, vollwertigen Ernährung ist dieses Ziel nur mit effizienten prophylaktischen Maßnahmen zu erreichen. Im Vordergrund steht die mechanische Reinigung mit der Zahnbürste; oszillierende und pulsierende elektrische Zahnbürsten erleichtern hier den komplexen Reinigungsvorgang. Die Interdentalhygiene mit Zahnseide bzw. Interdentalbürstchen ist unerlässlich.

Um die Wirksamkeit zu erhöhen, ist es sinnvoll, die mechanische Reinigung mit einer chemischen Plaquekontrolle zu ergänzen. Chlorhexidin ist bakteriostatisch und bakterizid gut wirksam und weist einen Depoteffekt auf durch dessen Adhäsivität an der Mundschleimhaut. Bei Langzeitanwendung der herkömmlichen Produkte (z.B. Mundspülungen) treten Nebenwirkungen wie Verfärbungen und Geschmacksstörungen auf.

Durch die Verwendung von Liposomen konnte die Konzentration des Chlorhexidins am Wirkungsort vermindert werden; die Schleimhautpenetration wurde erhöht. Liposome M Nit® kann daher uneingeschränkt zur Langzeitanwendung empfohlen werden, da keine Nebenwirkungen wie Zahnverfärbungen und Geschmacksirritationen beobachtet wurden.

Gute Erfolge sind mit dem liposomalen Mundspray auch bei Aphthen und nach chirurgischen Eingriffen, z.B. Extraktion und Implantation, beobachtet worden. Dies ist auf die entzündungshemmende und schmerzlindernde Wirkung der Liposome zurückzuführen. Das liposomale Mundspray ist somit eine Bereicherung für die zahnärztliche Behandlung.

Ein weiterer Vorteil des Produkts ist die hohe Mobilität und die Compliance der schnellen und unkomplizierten Anwendung. Während die Anwendung der klassischen Mundspülungen sanitäre Einrichtungen wie Waschbecken erfordert und die Packungseinheiten von 250-500 ml ein komfortables Mitführen erschweren, kann Liposome M Nit als 10-ml-Sprayflasche bequem mitgeführt und im Alltag komfortabel und regelmäßig unabhängig von sanitären Einrichtungen angewendet werden. Dies unterstützt den Heilungsprozess positiv und erleichtert die Anwendung als Prophylaxe. Somit ist das Produkt als Ergänzung zur täglichen Mundhygiene und für die Langzeitanwendung gut geeignet.

Korrespondenzadresse

Dr. med. dent. Herbert Bruckbauer

Josef Zauser Weg 4 b

85375 Neufahrn

Email: [e-mail]

Literatur

• 01 Kramer A . et al . Antiseptika im Kampf mit den Keimen.  GOVI-Verlag. 1999; 
• 02 Löe H . Schott CR . The effect of mouthrinses an topical application of Chlorhexidine on the development of dental plaque an gingivitis in man.  J Periodont Res. 1970;  5 70-83
• 03 Löe H . et al . Two Years oral use of Chlorhexidine in man.  J Periodont Res. 1976;  11 135-144
• 04 Wallhäußer KH . Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Konservierung.  Thieme Verlag. 1995; 
• 05 Luc J . et al . The bactericidal activity of mouthwashes containing 0.10%, 0.12% and 0.20% chlorhexidine dicluconate.  Bull Group Int REch Sci Stomatol Odontol. 1998;  4-9, 40 102-108
• 06 Steinberg D . et al . Antibacterial synergistic effect of chlorhexedine and hydrogen peroxide against Streptococcus sobrinus, Streptococcus faecalis, and Staphylococcus aureus.  J Oral Rehabil. 1999;  26 151-156
• 07 Neugebauer D . Therapeutische Liposome.  TW Dermatologie. 1994;  24 38-44
• 08 DIANORM GmbH München. Chlorhexidinliposomen: Test auf antibakterielle Wirksamkeit in vitro. 1992. i.A. durchgeführte Untersuchung am Lehrstuhl für Tierzucht. Technische Universität München. 
• 09 DIANORM GmbH München. Bestimmung der antimycetischen Eigenschaften wirkstoffhaltiger Liposomensuspensionen. 1996. i. A. durchgeführte Untersuchung am Institut für Tierhygiene der Technischen Universität München. 
• 10 Jones MN . et al . The interaction of phospholipids liposomes with bacteria and their use in the delivery of bactericies.  J Drug Target. 1997;  5 25-34
• 11 Echeverria JJ . et al . Efecto antiplaca de una solucion de chlorhexidina liposomada: studio preliminary.  Archivos de Odonto Setomologia. 1995;  9 205-207