Titelbild - Kontrastmittelsonografie bei einem fibrolamellären hepatozellulären Karzinom: Ein Fallbericht

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Abstract:

A case of fibrolamellar hepatocellular carcinoma, occurring in a 13 year-old girl with the characteristics of the dynamic enhancement observed during contrast-enhanced ultrasound within the tumour and within vascular extension into the portal vein is reported. The lesion showed marked hypervascularity in the early arterial and arterial phases with irregular, tortuous vessels. During the early portal phase, centripetal filling of the tumour was observed, except in an irregular area and adjacent hypo-enhancing bands, related to a central scar, on subsequent CT and MRI images. Centrifugal wash-out led to the absence of sustained enhancement during the late phase. Similar enhancement patterns were observed within the portal tumoural thrombosis, and evaluation of its extension was easy on delayed images. Contrast-enhanced ultrasound is a useful diagnostic tool for the characterisation and evaluation of extension of such a rare malignant hepatic tumour.

Einleitung

Erstmals 1954 von Edmonson beschrieben [1], stellt das fibromedulläre Karzinom (FL-HC) einen seltenen hepatozellulären Tumor dar, der sich durch eindeutige klinische und pathologische Besonderheiten vom hepatozellulären Karzinom unterscheidet [2]. Er tritt vornehmlich bei jungen Erwachsenen und etwas seltener bei Heranwachsenden auf. Zirrhose und Hepatitis sind keine prädisponierenden Faktoren, und biologische Marker wie zum Beispiel das Alphafetoprotein sind gewöhnlich im Normbereich [2]. Der Kontrastmittel-Ultraschall (CEUS) wird inzwischen als eine wertvolle Methode zur Untersuchung von fokalen Leberveränderungen anerkannt, besonders unter dem Aspekt der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Tumoren [3].

Wir berichten über den Fall eines FL-HC bei einem 13jährigen Mädchen und beschreiben unseres Wissens erstmalig die Besonderheiten der dynamischen Verstärkung, die sich im Tumor und innerhalb seines Ausläufers in die Pfortader hinein während des CEUS beobachten lässt in Korrelation mit den Ergebnissen von CT, MRT, Operation und Pathologie.

Fallbericht

Ein Jahr vor Diagnosestellung wurde ein 12jähriges Mädchen ohne Vorerkrankungen wegen fehlender Gewichtszunahme und einer leichten hepatischen Zytolyse untersucht. Da alle klinischen und biologischen Veränderungen spontan verschwanden, wurde anfangs eine Anorexie vermutet. Die Symptome in Form von Bauchschmerzen und Erbrechen kehrten jedoch zurück. Die Palpation des Abdomens ergab nunmehr eine Resistenz im Bereich des Epigastriums. Das Alphafetoprotein war normal.

Die B-Bild-Sonografie zeigte im Bereich des linken Leberlappens einen 12 cm großen, leicht inhomogenen Tumor mit einigen nodulären Verkalkungen und einem Ausläufer, der sich bis in die rechte Portalverzweigung hinein erstreckte (Abb. [1a]). Die Doppleruntersuchung, die allerdings durch viele Bewegungsartefakte beeinträchtigt war, zeigte eine große A. hepatica sowie einige Gefäße innerhalb des Tumors; im Bereich des Tumorzapfens innerhalb der Pfortader bestand jedoch keine eindeutige Vaskularisierung (Abb. [1b]). Es wurde ein Kavernom der Pfortader festgestellt, das den durchgängigen linken Pfortaderast versorgte.

Abb. 1 a, b Nativer Ultraschall. a Ein Horizontal-B-Bild zeigt einen 12 cm großen, leicht inhomogenen Tumor im linken Leberlappen, mit einem Ausläufer zur rechten Portalvenenverzweigung (Pfeil). b Im Dopplerultraschall lässt sich keine eindeutige Vaskularisierung innerhalb des portalen Ausläufers darstellen (Stern).

Fig. 1 a, b Precontrast ultrasound . a transverse greyscale ultrasound image shows a 12 cm, slightly inhomogeneous mass of the left hepatic lobe, with an extension to the right portal bifurcation (arrow). b On Doppler images, no clear vascularity could be shown within the portal extension (star).

Die anschließende CEUS wurde mit einem Ultraschallgerät durchgeführt, das eine spezifische Kontrastpuls-Inversionssequenz aufweist, mit einem niedrigen mechanischen Index (MI= 0.04) (IU22, Philips Ultrasound, Bothell, USA). Das Einverständnis nach Aufklärung wurde eingeholt, von beiden Eltern unterschrieben. Zur Untersuchung des Tumors und des Pfortaderzapfens wurden insgesamt zwei Boli von jeweils 0.6 ml SonoVue (Bracco, Mailand, Italien) appliziert, entsprechend einem Körpergewicht von 28 kg. Beide Injektionen wurden problemlos vertragen. Die dynamischen Verstärkungsmuster innerhalb des Tumors zeigten in der frühen arteriellen und der arteriellen Phase eine ausgeprägte Hypervaskularisierung mit unregelmäßigen, geschlängelten Gefäßen. Weiterhin wurde eine gleichzeitige Kontrastverstärkung in den Ästen der A. hepatica und der intrahepatischen Pfortaderanteile festgestellt. Während der frühen portalen Phase beobachtete man eine rasche zentripetale Füllung des Tumors: 15 Sekunden nach Injektion war das Gebiet fast vollständig mit Mikrobläschen gefüllt, mit Ausnahme eines zentralen unregelmäßigen Bezirks und angrenzenden kontrastarmen Strängen. Ungefähr 30 Sekunden nach Injektion des Kontrastmittels begann ein schnelles zentrifugales Auswaschen, wodurch in der späten Phase keine anhaltende Kontrastanreicherung bestand (Abb. [2a-d]). Im Bereich des Zapfens in der Pfortader wurden ähnliche Muster beobachtet, was das Vorhandensein vieler Gefäße in der arteriellen Phase und somit den tumorösen Charakter bestätigte. Zudem wies der CEUS in den Aufnahmen der Spätphase aufgrund des echoarmen Musters innerhalb des kontrastverstärkten Lumens eindeutig nach, dass der Pfortaderzapfen vom linken Tumor seinen Ursprung nahm (Abb. [3a]).

Abb. 2a-d Kontrastmitteldarstellung des Tumors. a-d Bilder aus demselben Horizontalschnitt wie in Abb. 1a, jeweils 8,10,13 und 100 Sekunden nach Gabe eines Bolus von 0,6ml SonoVue (Bracco, Milano, Italien). a Frühe arterielle Phase: zeitgleiches Enhancement innerhalb der A. hepatica (Pfeil) und der rechten Portalvene (Stern); b Arterielle Phase: der Herd zeigt eine ausgeprägte Hypervaskularisierung mit unregelmäßigen geschlängelten Gefäßen innerhalb des Tumors. c Frühe portale Phase: man beobachtet eine schnelle zentripetale Anreicherung des Tumors mit Ausnahme eines unregelmäßigen Bezirks und benachbarter, wenig signalintensiver Stränge (Pfeile). d Zentrifugales Auswaschen, welches ca. 40 Sekunden nach Kontrastmittelinjektion beginnt, bedingt das Fehlen von anhaltender Kontrastverstärkung in der späten Phase.

Fig. 2a-d Contrast enhanced ultrasound evaluation of the tumour. a-d Images obtained in the same transverse view as Fig. 1a at 8, 10, 13 and 100 seconds after administration of a bolus of 0.6 ml of Sonovue, respectively (Bracco, Milano, Italy). a Early arterial phase: simultaneous enhancement within the hepatic artery (arrow) and the intrahepatic rightportal vein (asterisk) is noted; b Arterial phase: the lesion shows marked hypervascularity with irregular, tortuous intratumoural vessels. c Early portal phase: fast, centripetal filling of the tumour is observed, except in a central, irregular area and adjacent hypo-enhancing bands (black arrows). d Centrifugal wash-out, starting approximately 40 seconds after contrast injection, led to the absence of sustained enhancement in the late phase.

Abb. 3 a-d Kontrastmittel-Sonografie des portalen Ausläufers; Horizontalschnitt wie in Abb. 1a. a,b Arterielle Phase: Im portalen Ausläufer des Tumors, der viele Gefäße enthält (Stern), lassen sich ähnliche Gefäßmuster (Pfeile) darstellen wie im Hauptbefund; c 13 Sekunden nach Kontrastmittelinjektion ist der Befund kaum sichtbar (Stern), da er dieselbe Kontrastverstärkung aufweist wie die Portalvene. d Auf den Aufnahmen der Spätphase zeigt der Kontrastmittelultraschall aufgrund der Echoarmut innerhalb des weiterhin kontrastverstärkten Lumens, dass der portale Ausläufer eindeutig vom linken Leberlappen ausgeht (Pfeile).

Fig. 3 a-d Contrast enhanced ultrasound evaluation of the portal extension, obtained in the same transverse view as Fig. 1a. a-d Images obtained at 8, 10, 13 and 100 seconds after administration of a bolus of 0.6 ml of Sonovue, respectively (Bracco, Milano, Italy). a,b Arterial phase: similar vascular patterns (arrows) as for the main lesion are observed with the presence of many vessels in the portal extension (asterisk); c At 13 seconds after contrast injection, the lesion is barely visible (asterisk), due to same level of enhancement as the lumen of the portal vein. d On late phase images, due to its hypoechoic pattern within the still enhanced portal lumen, CEUS clearly shows the portal extension originating from the left lobe (arrows).

CT-Bilder vor Kontrastmittelgabe bestätigten den Nachweis eines sich etwas schwächer darstellenden Tumors mit einem zentralen Verkalkungsherd (Abb. [4a]). Nach Gabe eines ionisierenden Kontrastmittels zeigte sich innerhalb des gesamten Tumors eine unregelmäßige Kontrastanreicherung. Man sah eine große A. hepatica communis mit geschlängelten Gefäßen, die in Richtung auf den Tumor und den Pfortaderzapfen verliefen (Abb. [4b]). Es war ein breiter zentraler Bezirk ohne Kontrastmittelverstärkung zu sehen, allerdings auch auf den Spätaufnahmen ohne eine klare radiäre Struktur (Abb. [4c]). Der Tumor wuchs in den linken Leberlappen sowie in angrenzende Segmente des rechten Leberlappens hinein, und es bestand der Verdacht auf eine Adenopathie des Leberstiels.

Abb. 4 a-e Korrelation mit CT und MR. a Die nativen CT-Aufnahmen zeigen einen leicht hypodensen Tumor mit zentralem Kalzifizierungsherd; b nach Injektion eines jodhaltigen Kontrastmittels sieht man eine große V. hepatica communis mit geschlängelten Gefäßen zum Tumor und dem portalen Ausläufer hin (Pfeile); es besteht ein unregelmäßiges Enhancement im gesamten Tumor und dem portalen Ausläufer (Stern); c Darstellung eines breiten zentralen kontrastfreien Bezirks ohne eindeutig radiäre Struktur. d T2-gewichtete MRT-Horizontalschnitte zeigen eine leicht heterogene hyperintense Masse; e Koronare T1-gewichtete Bilder nach Injektion von Gadolinium-Chelat zeigen die zentrale Narbe und einen sternförmigen Aufbau.

Fig. 4 a-e CT and MRI correlation. a Pre-contrast CT scan images show a slightly hypodense mass with a central focus of calcification; b after iodinated agent administration, a large common hepatic artery with tortuous branches to the lesion and the portal extension was seen (arrows); heterogeneous enhancement is observed throughout the lesion and the portal extension (star); c a broad, central, non enhancing area could be demonstrated, but without clear radiating organization. d transverse MRI T2 weighted images demonstrate a slightly heterogeneous, hyperintense mass; e coronal T1 weighted images obtained after injection of gadolinium chelates show the central scar and a stellate organization.

T2-gewichtete MRT-Aufnahmen zeigten eine leicht inhomogen strukturierte Masse mit einem gering verstärkten Signal (Abb. [4d]).

Nach der Injektion von Gadolinium-Chelat zeigt der Tumor eine stärkere Kontrastmittelanreicherung als im CT, mit einer sternförmigen Anordnung auf den Aufnahmen der Spätphase (Abb. [4e]).

Die sonographisch gesteuerte Stanznadelbiopsie mit einer 18G-Nadel ergab ein fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom (Abb. [5]). Die Adenopathie im Leberstiel wurde als erstes reseziert und wies bei der pathologischen Untersuchung einen Tumorbefall auf. PET-CT, Thorax-CT und Ganzkörper-MRT ergaben keine extrahepatische Ausbreitung.

Abb. 5 Pathologie Die Biopsien zeigen ein fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom: das Tumorgewebe bestand aus kleinen bis großen Zellhaufen (schwarze Pfeile), unterteilt durch dichte Stränge von lamellärem Bindegewebe (schwarze Sterne). Diese Tumorzellen hatten eine polygonale Form mit einem deutlich eosinophilen und granulären Zytoplasma und großen runden Zellkernen (HES x 200).

Fig. 5 Pathology Biopsy specimens show a fibrolamellar hepatocellular carcinom : the tumoural proliferation consisted of small to large clusters of tumour cells (black arrows) separated by dense bands of lamellar fibrous tissue (black asterisks). These tumour cells had a polygonal shape with a distinctive eosinophilic and granular cytoplasm and round large nuclei (HES x 200).

Es wurde ein kurativer chirurgischer Eingriff beschlossen, in Form einer Ex-vivo-Resektion des Tumors und anschließender Autotransplantation der beiden rechten inferioren Lebersegmente. Die Tatsache, dass der Tumorzapfen nicht mit den Gefäßwänden der rechten Pfortaderbifurkation verbacken war, machte die Resektion möglich. Vier Monate nach der Operation ergab die CT-Nachuntersuchung kein Erkrankungsrezidiv.

Diskussion

Das FL-HC stellt einen Anteil von 1-9% aller malignen Lebertumoren in der Gesamtbevölkerung dar, der aber bei den unter 20jährigen auf 30% ansteigt. Die Altersspanne bei Diagnosestellung liegt zwischen 5 und 69 Jahren (Mittelwert 23 Jahre), aber es wurden bei Kindern schon Fälle bei 5-Jährigen berichtet [4]. Im Unterschied zum HCC werden Zirrhose und Hepatitis nicht als prädisponierende Faktoren für die Entwicklung eines FL-HC angesehen, und Tumormarker für das HCC, wie z.B. Alphafetoprotein, sind normalerweise nicht erhöht [2].

Symptome können, wie im vorliegenden Fall, 3-12 Monate vor Diagnosestellung auftreten und umfassen Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, tastbare Resistenzen, allgemeine Müdigkeit, Leberfunktionsstörungen, Thoraxschmerzen, Fieber und Ikterus [2],[5].

Bei dem FL-HC handelt es sich gewöhnlich um eine große einzelne gut abgegrenzte, gelappte, nicht von einer Kapsel bedeckte intrahepatische Raumfoderung. Der größte Durchmesser liegt im Durchschnitt zwischen 3 und 27 cm (Mittelwert 13 cm), und der Tumor befindet sich meistens im linken Leberlappen. In 50% der Fälle sind 3 oder mehr Lebersegmente betroffen [5],[6]. Gelegentlich finden sich kleine periphere Satellitentumoren [2].

Histologisch besteht der Tumor aus großen eosinophilen polygonalen neoplastischen Zellen, die in Platten, Bändern oder Trabekeln angeordnet sind, getrennt durch parallele Streifen von Bindegewebe mit dichtem Kollagen [2],[4],[5],[7]. Kollagenablagerung und Fibrose beim fibrolamellären Karzinom werden auf die Sekretion von Wachstumsfaktor -ß durch den Tumor zurückgeführt, nicht auf Ischämie oder Nekrose [2]. Das fibrotische Gewebe kann sich in 20-60% der Fälle zu einer Narbe mit davon ausstrahlenden fibrösen Bündeln verbinden [2],[4]. Es wurde auch beschrieben, dass die Fibrose die angrenzende Leber einbeziehen kann, was gelegentlich zu einer Kapseleinziehung führt [2]. Punktförmige, noduläre oder sternförmige Kalkablagerungen wurden bei 35-55% der FL-HC beschrieben, meist innerhalb der Narbe. Über die Pathogenese des FL-HC ist wenig bekannt, aber kürzlich wurde eine genomische Homogenität beschrieben, was das relativ langsame Wachstum und das einzigartige klinische Verhalten erklären könnte [4].

Bei der Standard-Sonografie zeigt das FL-HC uncharakteristische Eigenschaften und stellt sich als gut abgegrenzte Formation mit gemischtem Echomuster dar. CEUS hat sich als sehr nützlich bei der Charakterisierung von Lebertumoren erwiesen und wird gegenwärtig als eine sehr wertvolle Technik angesehen [3]. Die im vorliegenden Fall dargestellten dynamischen Verstärkungsmuster wiesen als Korrelat der Hypervaskularisierung in der frühen arteriellen und der arteriellen Phase die unregelmäßigen geschlängelten Gefäße innerhalb des Tumors nach sowie die fehlende Verstärkung in der portalen Spätphase. Solche Muster sind charakteristisch für die meisten malignen Veränderungen, besonders das HCC [3],[9].

Die Hypervaskularisierung, die im CEUS in der arteriellen Phase beobachtet wurde, entspricht den vorliegenden Berichten über Kontrastmittel-CT oder MRT-Aufnahmen, bei denen sich das FL-HC hypervaskularisiert darstellte und erweiterte zuführende Arterien aufwies mit einem dichten, oft inhomogenen Tumor-"blush" [6],[7]. Andererseits wird berichtet, dass auf frühen CT-Aufnahmen keine arteriovenösen oder arterioportalen Shunts zu sehen sind [2]. Die fast gleichzeitig auftretende Anreicherung in den Ästen der A. hepatica und der intrahepatischen Pfortaderäste in der vorliegenden CEUS-Untersuchung lässt allerdings vermuten, dass Shunts in großen Tumoren vorhanden sind.

Während der portalen und der späten Phasen war eine Diskrepanz zwischen CEUS und CT bzw. MRT zu verzeichnen, da es schon ungefähr 30 Sekunden nach Injektion der Mikrobläschen zu einem ausgeprägten zentrifugalen Auswaschen innerhalb der Läsion kam, während im CT und MRT eine langanhaltende Kontrastierung zu beobachten war. Solch eine Diskrepanz wurde kürzlich bei bis zu 34% der fokalen Leberveränderungen beschrieben und ist vielleicht darauf zurückzuführen, dass die CT- und MRT-Kontrastmittel im Gegensatz zu Mikrobläschen die Eigenschaft haben, ins Interstitium zu diffundieren und damit zu einer Spätanreicherung beitragen [10].

Im CEUS wurde auch ein zentraler Bereich mit wenig oder keiner Anreicherung nachgewiesen sowie echoarme Bänder innerhalb des Tumors, die später durch die CT- und MRT-Untersuchung als zentrale Nabe identifiziert werden konnten. Die kontrastierte Narbe ist beim FL-HC typischerweise groß und breit oder sternförmig, exzentrisch oder zentral gelegen [6],[11]. Neuere Studien zeigen, dass die Narbe bei CT-oder MRT-Aufnahmen in 25-56% der Fälle [11] das Kontrastmittel speichert und im CT eine Mehranreicherung hervorruft oder eine verspätete anhaltende Kontrastanreicherung im MRT im Vergleich zum Rest des Tumors aufweist. Dies war auch auf den MRT-Aufnahmen im vorliegenden Fall zu sehen. Diese Diskrepanz zum CEUS, bei dem ein schnelles Auswaschen beobachtet wurde, konnte wiederum auf die Diffusion der ionisierenden Kontrastmittel und des Gadolinium-Chelats ins Interstitium und die bindegewebigen Bündel hinein zurückgeführt werden, welches bei Mikrobläschen nicht auftritt [10].

Die Differenzialdiagnose des fibrolamellären Karzinoms umfasst alle Lebertumoren, welche eine Narbe enthalten, einschließlich der fokalen nodulären Hyperplasie (FNH), des hepatozellulären Adenoms, des hepatozellulären Karzinoms, des intrahepatischen Cholangiokarzinoms, des Riesenhämangioms, der hypervaskularisierten Metastasen bei Erwachsenen, und des Hepatoblastoms bei Kindern [2]. Insbesondere die FNH kann ein fibrolamelläres Karzinom vortäuschen, da beide ähnliche demographische und klinische Charakteristika aufweisen und 8% der FNH bei Patienten unter 15 Jahren auftreten [2],[4]. Einige Autoren haben eine Verbindung zwischen FNH und FL-HC nahegelegt und behauptet, dass das Letztere den malignen Gegenspieler zum Ersten darstellt. Weitere Studien haben für eine solche Verbindung jedoch wenig Bestätigung ergeben [4]. Im CT oder MRT zeigt die FNH die typische Radspeichenstruktur von Gefäßen, die während der arteriellen Phase von einer zentralen Arterie gespeist werden. Im CEUS tritt ebenfalls eine solche zentrifugale Kontrastverstärkung während der arteriellen Phase auf [3],[12]. Im vorliegenden Fall eines FL-HC wurde dieses Muster nicht beobachtet, da die Verstärkung zentripetal verlief ohne irgendeine zentrale Arterie oder zuführende radiäre Arterien, die einem Radspeichenmuster entsprochen hätten [12].

Die chirurgische Resektion hat sich als Eckpfeiler der Behandlung etabliert. Die meisten Untersucher betonen die Notwendigkeit eines exakten Stagings des FL-HC und eines aggressiven chirurgischen Vorgehens einschließlich Transplantation, falls der Tumor resezierbar ist [13]. Für Patienten mit Lymphadenopathie oder Tumoreinbruch in Gefäße ist aber eine wesentlich kürzere tumorfreie Überlebenszeit beschrieben worden [6].

Lymphadenopathie im Bereich der Leberpforte oder dem Lig. hepatoduodenale, wie in unserem Fall, tritt bei 50-70% der Patienten auf [2],[5],[6],[14].

Die Inzidenz einer Gefäßinvasion beim FL-HC wird in der neuesten Literatur kontrovers diskutiert. Von McLarney et al. [2] wurde sie als selten, nur bei 5% der Fälle auftretend, beschrieben. Andererseits wurde in einer großen Studie von Ichikawa et al. [5] auf CT- oder MRT-Aufnahmen Kompression, Verschluss oder Invasion von größeren Lebergefäßen bei 87% der Patienten beobachtet. Ein Pfortaderthrombus verursacht gewöhnlich eine Erweiterung des Lumens. Wenn es normalerweise eine Kontrastmittelanreicherung innerhalb des Thrombus gibt, kann die Unterscheidung zwischen Gefäßkompression und Ummauerung oder Obstruktion schwierig sein [5]. Der kontrastverstärkte Doppler-Ultraschall hat sich als eine verlässliche Technik bei der Feststellung einer malignen Pfortaderthrombose und der Unterscheidung zwischen malignen und benignen Thromben erwiesen [15]. Es wurde berichtet, dass maligne Pfortaderthromben sich für eine Untersuchung mittels CEUS eignen aufgrund ihres arteriellen Flows, der den vaskulären Eigenschaften primärer Lebertumore gleicht [14]. Im vorliegenden Fall ermöglichte die Real-time-CEUS-Untersuchung einen schönen Nachweis des ausgeprägten Enhancement und des frühen Auswaschens innerhalb des portalen Tumorzapfens, wobei das dynamische Enhancement dem des Primärtumors entsprach, obwohl im Farbdoppler kein Blutfluss nachzuweisen war. Zudem erlaubten die Spätaufnahmen eine klare Abgrenzung des echoarmen Tumorthrombus innerhalb des weiterhin kontrastverstärkten portalen Lumens.

Trotz seiner aggressiven Eigenschaften wird beim FL-HC eine 5-Jahres-Überlebensrate von 63-67% beschrieben bei Patienten, deren Tumor vollständig reseziert wurde [4],[5]. Eine kürzlich veröffentliche Studie hat jedoch gezeigt, das Kinder mit FL-HC keine günstige Prognose haben und auf gegenwärtige Behandlungsformen nicht besser ansprechen als Patienten mit typischem HCC.

Es besteht deshalb keine größere Wahrscheinlichkeit, dass sie einen günstigeren Verlauf zeigen, weil die Erkrankung in einem ähnlichen Prozentsatz fortgeschritten ist und auch hinsichtlich der chirurgischen Resezierbarkeit kein Unterschied besteht [16]. Rezidive innerhalb der Leber oder Lungenmetastasierung sind häufig, mit einer Quote von 71% der Fälle, im Mittel 23 Monate nach initialer chirurgischer Therapie [5].

Zusammengefasst erweist sich die CEUS als ein nützliches diagnostisches Instrument zur Charakterisierung und Bestimmung der Ausdehnung eines FL-HC. Auch wenn dies bisher nur für Erwachsene anerkannt ist, könnte der Gebrauch von Ultraschall-Kontrastmitteln bei der Diagnostik solch seltener Tumoren im Kindesalter hilfreich sein.

Introduction

Initially described by Edmonson in 1954 [1], fibrolamellar carcinoma (FL-HC) is a rare malignant hepatocellular tumour characterised by clinical and pathological features distinctly different to hepatocellular carcinoma [2]. It occurs predominantly in young adult patients and, to a lesser degree, in adolescents. Cirrhosis and hepatitis are not predisposing factors and biological markers such as alpha-fetoprotein blood level are usually normal [2]. Contrast-enhanced ultrasound (CEUS) is now recognised as a valuable method for the evaluation of focal liver lesions, especially in the characterisation of benign and malignant tumours [3].

We report a case of FL-HC in a 13 year-old girl, and describe, for the first time to our knowledge, the characteristics of the dynamic enhancement observed within the tumour and within its extension into the portal vein during CEUS, in correlation with CT, MRI, surgery and pathology data.

Case report

One year before diagnosis, a 12-year-old girl, without any previous history, was investigated for stagnation of her weight curve and mild hepatic cytolysis. As all clinical and biological signs disappeared spontaneously, anorexia was suspected initially. Symptoms recurred, however, with abdominal pain and vomiting. Abdominal palpation revealed the presence of an epigastric mass at this time. Alpha-fetoprotein blood level was normal.

Greyscale ultrasound showed a 12 cm, slightly inhomogeneous mass of the left hepatic lobe, with a few nodular calcified deposits and an extension to the right portal bifurcation (Fig. [1a]). Doppler evaluation, although of limited value due to many motion artefacts, demonstrated a large hepatic artery and some vessels within the lesion, but no clear vascularity could be shown within the portal extension (Fig. [1b]). A partial portal cavernoma was detected, feeding the patent left portal vein.

CEUS was then performed, using an ultrasound machine with a specific contrast pulse inversion sequence, working at low mechanical index (MI= 0.04) (IU22, Philips Ultrasound, Bothell, USA). Informed consent was given and an approval form signed by parents. For the evaluation of the tumour and the portal extension, a total of two boluses, each of 0.6 ml of Sonovue (Bracco, Milano, Italy), were administered, for a body weight of 28 kg. Tolerance was excellent for both injections. The dynamic enhancement patterns within the lesion showed marked hypervascularity in the early arterial and arterial phases with irregular tortuous intratumoural vessels. Simultaneous enhancement within the hepatic artery branches and the intrahepatic portal veins was noted. During the early portal phase, fast, centripetal filling of the tumour was observed: 15 seconds after injection, the lesion was almost totally filled with microbubbles, except in a central irregular area and adjacent hypo-enhancing bands. Rapid centrifugal wash-out started approximately 30 seconds after contrast injection and led to the absence of sustained enhancement in the late phase (Fig. [2a-d]). Similar patterns were observed within the portal extension, confirming the presence of many vessels in the arterial phase and therefore its tumoural nature. Moreover, on late phase images, due to its hypoechoic pattern within the enhanced portal lumen, CEUS clearly showed the portal extension originating from the left tumour (Fig. [3 a-d]).

Pre-contrast CT scan images confirmed the presence of a slightly hypo-attenuating mass with a central focus of calcification (Fig. [4a]). After administration of iodinated contrast agent, heterogeneous enhancement was observed throughout the lesion. A large common hepatic artery with tortuous branches towards the lesion and the portal extension was seen (Fig. [4b]). A broad central non-enhancing area could be demonstrated, albeit without clear radiating organisation even on delayed acquisition images (Fig. [4c]). The tumour invaded the left hepatic lobe and the adjacent right hepatic segments, and adenopathy of the hepatic pedicle was suspected.

T2 weighted MRI images demonstrated a slightly heterogeneous mass, with mildly increased signal (Fig. [4d]). After injection of gadolinium chelates, the lesion showed stronger enhancement than observed on CT scan images, with a stellate organisation on late acquisition images (Fig. [4e]). US guided percutaneous 18-gauge core-needle biopsy specimen analysis revealed a fibrolamellar hepatocellular carcinoma (Fig. [5]). Adenopathy within the hepatic pedicle was first resected, and appeared invaded at pathology examination. PET-CT, chest CT and body MRI did not show any extra-hepatic extension.

Curative surgery was decided upon, associating ex-vivo resection of the tumour and autotransplantation of the two inferior right hepatic segments. The absence of adherence of the tumoural extension to the walls of the right portal bifurcation allowed resection. Four months after surgery, CT follow-up did not show recurrence of the disease.

Discussion

FL-HC accounts for 1-9% of all malignant hepatic tumours in the general population, but rises to 30% in patients younger than 20 years. Age range at diagnosis is from 5 to 69 years (mean, 23 years), but cases have been reported in childhood as early as the age of 5 years [4]. Contrary to HCC, cirrhosis and hepatitis are not believed to predispose patients to the development of FL-HC, and hepatocellular serum tumour markers such as alpha-fetoprotein are usually not elevated [2].

As in the present case, symptoms may be present for 3 -12 months before diagnosis, and clinical presentation includes abdominal pain, weight loss, palpable mass, general fatigue, hepatic dysfunction, thoracic pain, fever and jaundice [2], [5].

FL-HC is usually a large, single, well-demarcated, lobulated, non-encapsulated intrahepatic mass. Mean maximum diameter ranges from 3 to 27 cm (mean 13 cm) with a predominant location in the left lobe. Three or more hepatic segments are involved in more than 50% of the cases [5], [6]. Small peripheral satellite lesions may be found occasionally [2].

Histologically, the tumour consists of large eosinophilic, polygonal neoplastic cells arranged in sheets, cords, or trabeculae separated by parallel sheets of fibrous tissue with dense collagen [2], [4], [5], [7]. Collagen deposition and fibrosis in fibrolamellar carcinoma have been thought to result from tumour secretion of transforming growth factor-ß and not from ischaemia or necrosis [2]. The fibrotic tissue may coalesce to form a scar with radiating fibrous bundles in 20 - 60% of cases [2], [4]. Fibrosis has also been described as involving the adjacent liver, infrequently resulting in capsular retraction [2]. Punctuate, nodular or stellate calcification deposits have been reported in 35 - 55% of FL-HC, mostly located within the scar. Little is known about the molecular pathogenesis of FL-HC, but, recently, genomic homogeneity, a feature that could explain its relatively slow growth and distinct clinical behaviour, has been reported [4].

On standard ultrasound, FL-HC shows mostly uncharacteristic features, appearing as a well-defined mass of mixed echogenicity. CEUS has been found to be very useful for characterisation of liver tumours and appears to be a valuable technique nowadays [3]. The dynamic enhancement patterns demonstrated in the present case associated hypervascularity in the early arterial and arterial phases with irregular, tortuous intratumoural vessels and the absence of sustained enhancement in the portal-late phases. Such patterns characterise most malignant lesions, especially HCC [3], [9].

The hypervascularity observed during the arterial phase on CEUS correlates with previous reports on contrast-enhanced CT and MRI images, where FL-HC appears hypervascular and demonstrates enlarged feeding arteries with a dense, often heterogeneous, tumour blush [6], [7]. On the other hand, arteriovenous and arterioportal shunting have been reported as absent in FL-HC on early CT scan images [2], but the almost simultaneous enhancement within the hepatic artery branches and the intrahepatic portal veins noted in the present case on CEUS may suggest shunting in large tumours.

During portal and late phases, CEUS showed discordance with CT and MRI by demonstrating a marked centrifugal wash-out within the lesion starting as early as approximately 30 seconds after microbubble injection, while sustained enhancement was observed at CT and MRI. Such a discordance has been recently described in up to 34 % of focal liver masses and may reflect the tendency of CT and MRI contrast agents, unlike microbubbles, to diffuse into the interstitium and contribute to late enhancement [10].

CEUS could also demonstrate a central area with low or no enhancement, and hypo-enhancing bands extending within the lesion, which could subsequently be correlated to the central scar shown on CT and MRI. In FL-HC, the contrast scar is typically large and may be broad or stellate, eccentric or central [6], [11]. On CT or MRI images, recent studies indicate that the scar retains contrast material and becomes hyperattenuating on CT images or shows delayed, persistent enhancement on MRI images compared with the rest of the tumour in 25 -56 % of the cases [11]. This has been shown on MRI images in the present case. This discordance with CEUS, where rapid wash-out was observed, could again be related to diffusion of iodinated agents and gadolinium chelates into the interstitium and fibrotic bundles, which does not occur with microbubbles [10].

The differential diagnosis of fibrolamellar carcinoma includes all hepatic tumours which contain a scar, including focal nodular hyperplasia (FNH), hepatocellular adenoma, hepatocellular carcinoma, intrahepatic cholangiocarcinoma, giant haemangioma, hypervascular metastasis in adults, and hepatoblastoma in children [2]. FNH, in particular, may simulate fibrolamellar carcinoma, since both have similar demographic and clinical characteristics, and 8% of FNH are seen in patients aged below 15 years [2], [4]. Some authors have suggested a link between FNH and FL-HC, claiming that the latter may correspond to the malignant counterpart of the former. Further studies, however, have provided little support for such an association [4]. On CT or MRI, FNH shows the classical spoke-wheel pattern of vessels fed by a central artery in the arterial phase. CEUS also demonstrates such a centrifugal enhancement during the arterial phase [3], [12]. This pattern was not observed in the present case of FL-HC where enhancement was centripetal, without any central artery or feeding radiating branches corresponding to the spoke-wheel sign [12].

Surgical resection has been established as the cornerstone of treatment. Most investigators emphasise the need for accurate staging of FL-HC and an aggressive surgical approach, which includes transplantation, for resectable disease [13]. A significantly shorter tumour-free survival rate has been reported in patients with lymphadenopathy or vascular invasion, however, [6].

Lymphadenopathy within the hepatic hilum, the hepatoduodenal ligament, as demonstrated in this case, occurs in 50 - 70% of patients [2], [5], [6], [14].

The incidence of vascular invasion by FL-HC is subject to controversy in the recent literature. It has been reported as uncommon, occurring in less than 5% of the AFIP cases by McLarney et al [2]. On the other hand, compression, occlusion, or invasion of major hepatic vessels has been observed on CT and MRI images in up to 87% of patients in a large series reported by Ichikawa et al [5]. Portal venous tumour thrombus usually caused distension of the lumen. If contrast medium enhancement is usually observed within the thrombus, differentiation of vascular compression from encasement or obstruction may be difficult [5]. Contrast-enhanced Doppler US has been shown to be a reliable diagnostic tool for assessing malignant portal vein thrombosis and differentiating malignant thrombi from benign thrombosis [15]. Malignant portal thrombi have been reported to offer an opportunity for study with CEUS due to the presence of arterial flow paralleling vascular properties of primary liver neoplasms [14]. In the present case, real-time CEUS evaluation allowed a nice demonstration of marked enhancement and early wash-out within the tumourous portal extension, with the same dynamics of enhancement as the primary tumour, although no blood flow could be demonstrated by colour Doppler. Moreover, delayed acquisition allowed clear depiction of the hypoechoic tumoural thrombus within the still enhanced portal lumen.

In spite of its aggressive nature, fibrolamellar HCC has a reported 5-year survival rate of up to 63 - 67% in patients whose tumours are completely resected [4], [5]. A recent study has show, however, that children with FL-HC do not have a favourable prognosis and do not respond any differently to current therapeutic regimens than patients with typical HCC. They do not have a greater likelihood of a favourable presentation, because advanced-stage disease is observed at similar rates, and there also is no difference in the rate of surgical resectability [16]. Recurrent intrahepatic disease or metastatic spread to the lung are frequent, occurring in 71% of cases with a mean of 23 months after initial surgery [5].

In summary, CEUS is a useful diagnostic tool for the characterisation and evaluation of extension of FL-HC. Although only approved for adults at present, the use of ultrasound contrast agents would be useful for the evaluation of such rare tumours in adolescents.

Autoren/Authors

D. Mandry [1], A. Bressenot [2], MA. Galloy [1], P. Chastagner [3], S. Branchereau [4], M. Claudon [1]

Literatur/References

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01 INSERM ERI 13 54000 Nancy (France), Department of Radiology, Children's University Hospital Nancy, Allée du Morvan, 54511 Vandoeuvre-les-Nancy (France)

02 Department of Pathology, University Hospital Nancy, Adults Hospital, Allée du Morvan, 54511 Vandoeuvre-les-Nancy (France)

03 Department of Paediatric Oncology, Children's University Hospital Nancy, Allée du Morvan, 54511 Vandoeuvre-les-Nancy (France)

04 Department of Paediatric Surgery, University Hospital of Paris/Bicêtre, 94275 Le Kremlin Bicêtre (France)

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