Hormone und menschliche Haut
Hormone und menschliche Haut
Die menschliche Haut wird als Ziel für mehrere Hormone betrachtet, deren Effekte lange
anerkannt und in den meisten Fällen gut charakterisiert worden sind [1]. Zum Beispiel sind Haarfollikel- und Talgdrüsenzellen die Ziele für Androgene, die
von den Gonaden und den Kortex sezerniert werden [2]
[3], während Melanozyten direkt unter dem Einfluss von hypophysären Hormonen stehen
[4]. Außerdem spielen Hormone eine wichtige Rolle in der Entwicklung und physiologischen
Funktion der menschlichen Haut [5]
[6]. Vom modernen dermato-endokrinologischen Gesichtspunkt ist die Haut nicht nur die
Empfängerin von Signalen von entfernten Sendern, sondern ist auch eine organisierte
Gemeinschaft, in der die Zellen und Organellen von einer anscheinend unbegrenzten
Zahl von entfernten Quellen, ihren Nachbarn und sich selbst [7], molekulare Signale imitieren, erhalten und koordinieren. Im weitesten Sinn sind
die menschlichen Hautzellen die Ziele sowie die Erzeuger von Hormonen. Zum Beispiel
werden die zirkulierenden Androgene Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion
in der Haut zum Testosteron und weiter zum stärkeren Androgen 5α-Dihydrotestosteron
(5α-DHT) [3]
[8] umgewandelt.
Hormone und Hautalterung
Hormone und Hautalterung
Hormone spielen eine wichtige Rolle in der intrinsischen Alterung, die durch die reduzierte
Sekretion der Hypophyse und Nebennieren sowie der Gonaden [1]
[9]
[10] begleitet wird und zu charakteristischen Körper- und Hautphänotypen sowie einem
Verhaltensmuster führen kann. Merkmale der intrinsischen Alterung sind eine Abnahme
der Libido, der geistigen Tätigkeit, eine Reduktion der Körpermasse, der erektilen
Funktion bei Männern [11], des Körperhaares und der Knochendichte, die auf Osteoporose hinausläuft. Darüber
hinaus nehmen die Erschöpfung, die Depression, das viszerale Fett und die Fettsucht
zu. Schließlich treten deutliche Hautveränderungen auf. Frauen in der Westwelt leben
zurzeit ein Drittel ihres Lebens (Klimakterium) und Männer mindestens 20 Jahre ihres
Lebens (Partielles Androgen-Defizit beim alternden Mann, PADAM) in einem Zustand des
hormonalen Mangels. Jedoch bleiben unsere Kenntnisse dessen, ob es eine direkte oder
indirekte Verbindung zwischen hormonalem Mangel und Hautalterung noch gibt, beschränkt.
Bei Frauen nehmen die Serumkonzentrationen von 17β-Östradiol, DHEA, Progesteron, Wachstumshormon
(GH) und dem insulinähnlichen Wachstumsfaktor-I (IGF-I) mit zunehmendem Alter signifikant
ab [12]
[13]. Da Progesteron die Androgensynthese reguliert, kommt bei Frauen in hohem Alter
ein relativer peripherischer Hyperandrogenismus vor. Bei Männern nehmen Serumkonzentrationen
von GH und IGF-I bedeutsam ab, wohingegen 17β-Östradiol nur geringe Änderungen zeigt.
Der Testosteron-Spiegel fällt unter die normale Grenze bei 20 - 30 % der Männer im
Alter von 60 - 80 Jahren ab [14]. Systemische Östrogensubstitution bei Frauen und Wachstumshormonsubstitution bei
Männern in kontrollierten Studien führten zu positiven Effekten auf mehrere Organe,
einschließlich Zeichen der Hautverjüngung in beiden Fällen und zur Verhinderung des
Altersprozesses [15]
[16].
Das erste Hormon, dessen Serumspiegel mit dem Alter abnimmt, ist Melatonin. Melatonin
fängt schon ab dem 5. bis zum 20. Lebensjahr an abzunehmen und bleibt an einem niedrigen
Plateau bis zum Alter von 75 Jahren. Serumspiegel von GH und DHEA nehmen unaufhörlich
ab dem 20. Jahr bis zum hohen Alter bei Männern ab. Gleichzeitig erfolgt eine Abnahme
des Testosterons und IGF-I. Östrogene bei Frauen nehmen rapid nach dem Klimakterium
und bis zum 60. Lebensjahr ab und zeigen ein niedriges Plateau danach [9].
Östrogene
Östrogene
Sexualhormone spielen für den Alterungsprozess zweifellos eine sehr wichtige Rolle,
es ist aber auch offensichtlich, dass die Hormonersatztherapie als eine unabhängige
Behandlung für das Hautaltern nicht verabreicht werden sollte [17]
[18]. Gegenwärtige Forschungsstudien zeigen, dass 17β-Östradiol die Expression von IGF-I-Rezeptoren
in basalen, undifferenzierten, epidermalen Keratinozyten und indirekt die Anzahl der
IGF-I/IGF-I-Rezeptor-Komplexe induziert, wohingegen IGF-I in Fibroblasten produziert
wird [19]
[20]. Andererseits, 17β-Östradiol stimuliert die Synthese vom Prostaglandin D2, das zu
Δ12-Prostaglandin J2 metabolisiert [21]. Δ12-Prostaglandin J2 ist einer der natürlichen Ligande von Peroxisomen Proliferator-aktivierten
Rezeptor-γ1, der in epithelialen Hautzellen einschließlich Sebozyten exprimiert wird,
und die Differenzierung der Sebozyten und die Lipogenese stimuliert [22]. Abnahme von 17β-Östradiol, wie bei der Menopause, führt zur Hemmung der Keratinozytenproliferation,
der Sebozytendifferenzierung und der Lipogenese. Interessanterweise ist gezeigt worden,
dass die lokale Anwendung von 17β-Östradiol die Sebumproduktion auf dem Gesicht von
postmenopausalen Frauen stimuliert [15]. Da in den ersten postmenopausalen Jahren Entschädigungsmechanismen durch die Talgdrüsen
eingeschaltet werden, führt der hormonale Ersatz zugegebenermaßen in dieser Zeitspanne
zu einer Verbesserung der Hautqualität mit Verminderung der Porengröße. Jedoch wird
die Rate der Sebumsekretion nicht beeinflusst [23].
Die Hautzellen exprimieren Östrogen-Rezeptoren, die sie direkt gegen Östrogene empfindlich
machen. Eine Wechselwirkung zwischen der Östrogen- und IGF-I Signalkaskade wurde auch
beschrieben. IGF-I spielt eine Hauptrolle in der Regulierung der Lipidsynthese in
den Sebozyten und der Proliferation in den Fibroblasten und kann deshalb die Östrogen-Aktivität
auf junge und alternde Hautzellen modifizieren [24]. Andere Beweise schlagen vor, dass auch Phytöstrogene, wie Genistein, die Sebozytendifferenzierung
durch Induktion der PPARγ-Expression regeln können [25].
Der Mangel an Östrogen spielt wahrscheinlich eine wichtige Rolle in der Osteoporose
bei Männern [26], aber es ist noch unbekannt, inwieweit Östrogene die Hautqualität und altersassoziierte
Krankheiten bei Männern beeinflussen können [27]. Männer mit einem pathologischen Glukose-Metabolismus und erhöhter Körpermasse haben
auch erhöhte Östrogenspiegel im Serum [26]. Die Gewebeniveaus von Genistein korrelieren negativ mit der Prostatamasse, was
eine mögliche Rolle in der Verhinderung oder Behandlung der benignen Prostatahypertrophie
indiziert [28]. Eine prospektive Studie, an der 375 Männer im Alter von 45 - 85 Jahren teilnahmen,
zeigte, dass Östrogenspiegel positiv dem biologisch verfügbaren Testosteron und dem
freien Testosteron im Serum entsprechen [29]. Andererseits zeigte diese Studie, die eine Palette von Hormonparametern untersuchte,
nur eine kleine Wechselwirkung zwischen den Zeichen und Symptomen von PADAM und Östrogenkonzentrationen.
Testosteron
Testosteron
Mit zunehmendem Alter zeigen Männer eine Abnahme im Testosteronspiegel von bis zu
1,6 % pro Jahr [30]
[31]. Testosteron-Niveaus sind unter dem Tiefststand der Bezugsreihe von 12 nmol/l in
20 % bei Männern im Alter von 60 Jahren und in 35 % bei Männern im Alter von mehr
als 80 Jahren. Interessanterweise zeigen neue Daten, dass periphere Organe, und besonders
die Haut, zur Steroidbiosynthese, einschließlich der Androgensynthese, fähig sind
[1]
[3]. So spielt die Talgdrüse eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der Steroidbiosynthese
und des Androgenmetabolismus in der menschlichen Haut. Die Testosteron-Behandlung
im Alter ist mit positiven und negativen Effekten verbunden worden [31]
[32]. Die positiven Effekte schließen erhöhte physische Kraft ein, verminderte fette
Gewebemasse, erhöhte Knochendichte und Verbesserung in der Libido und sexuellen Funktion,
besonders bei Männern mit sekundärem Hypogonadismus [30]. Die Verbesserung in der kognitiven Funktion ist auch postuliert worden. Die negativen
Effekte schließen eine vergrößerte Rate der nicht kontrollierten Prostata-Malignitäten,
Verschlechterung des vorhandenen Schlafapnoe-Syndroms, Polyglobulinämie und Gynäkomastie
ein. Was die kardiovaskuläre Funktion betrifft, ist sowohl eine Verbesserung als auch
eine Verschlechterung beobachtet worden. Die genauen Effekte des Testosteron-Mangels
auf der Haut sind nicht bekannt; jedoch haben Forschungsstudien an Tiermodellen einen
negativen Einfluss des Testosterons auf der epidermalen Barriere und der Wundheilung
[32]
[33]
[34] beschrieben. In Frauen sinkt der Androgenspiegel in den ersten 9 Jahren nach der
Menopause [35]. Es gibt einige frühe Hinweise, dass Androgenbehandlung - bis zur physiologischen
Serum-Konzentration bei Frauen - die Knochendichte, die Libido und die Lebensqualität
[36]
[37] verbessern kann. Jedoch ist eine Androgenbehandlung auch mit Virilization bei Frauen
nach chronisch systemischer oder lokaler Anwendung vereinigt worden [23].
GH/IGF-I
GH/IGF-I
Es ist am wahrscheinlichsten, dass GH und IGF-I die Funktionen des Testosterons bei
älteren Männern übernehmen. In einer randomisierten Studie, an der 21 gesunde Männer
(61 - 81 Jahre alt) mit IGF-I-Serumspiegel unter 350 E/l teilnahmen, wurden 12 Personen
mit menschlichem 0,03 mg GH mehr als 6 Monate dreimal wöchentlich behandelt, während
9 Personen als Kontrollgruppe dienten [15]. Die Gruppe, die GH erhielt, zeigte eine Zunahme von 8,8 % in der Muskelmasse, eine
Abnahme von 14,4 % des Fettgewebes, eine Zunahme von 1,6 % der Knochendichte und eine
Zunahme von 7,1 % in der Hautdicke. Jedoch können ähnliche Effekte mit Sport erreicht
werden [38], und ältere Männer reagieren häufig auf GH-Applikation mit Nebenwirkungen wie Carpal-Tunnel-Syndrom,
peripheren Ödemen, Gelenkschmerzen und Schwellungen, Gynäkomastie, Glukose-Intoleranz,
und vielleicht vergrößertes Krebs-Risiko [39]
[40]. Andererseits kann eine niedrig dosierte GH-Behandlung Vorteile bei bestimmten Patienten
bringen [41]. Synergistische Effekte von GH und Testosteron auf dem Proteinmetabolismus und der
Körperzusammensetzung in präpubertären Jungen [42] und, experimentell, auf der Knochenbildung und Knochendichte in alten kastrierten
Ratten [43] sind beobachtet worden. Dennoch sind weitere Studien erforderlich, um die genaue
Rolle von GH bei älteren Personen zu identifizieren. Trotz des Abfalls von GH und
IGF-I-Serumspiegel mit dem zunehmenden Alter ist keine GH-abhängige Antwort von peripheren
Organen dokumentiert worden [44]. Unter GH-Substitution bei älteren Personen ist eine Zunahme in der Muskelmasse
nur in GH-defizienten männlichen Patienten bestätigt worden [45]. In-vitro-Studien zeigten, dass Testosteron, 5α-DHT und IGF-I die Proliferation und die Lipidsynthese
in den humanen Sebozyten stimulieren, wohingegen GH nur die Lipidsynthese induziert
[46]
[47]
[48]. IGF-I erhöht auch die Fibroblastenproliferation [49].
Um den Einfluss von GH auf Alterungsparameter und seine Assoziation mit der menschlichen
Langlebigkeit zu untersuchen, wurden IGF-I-Serumspiegel bei 250 gesunden Probanden
untersucht [49]. Männer (um das Alter von 70 Jahren) mit IGF-I-Serumspiegel, die jungen Männern
(bis zum Alter von 39 Jahren) entsprechen, zeigten keine altersverbundene Abnahme
des Testosteronspiegels, keine Abnahme in der Muskelmasse und keine Zunahme in der
Fettmasse. Diese Personen stellten keine besonderen Hormonmetabolismus-Eigenschaften
oder Ernährungsgewohnheiten aus. Senioren, die eine gekennzeichnete Abnahme der IGF-I-Konzentrationen
zeigten, starben in einem jüngeren Alter als Männer desselben Alters, dessen IGF-I-Niveaus
nicht abgenommen hatten. Obwohl Änderungen von den IGF-I-Werten in weiblichen Probanden
in dieser Studie nicht so prominent waren, schlagen unsere eigenen In-vitro-Experimente eine indirekte molekulare Wirkung von Östrogen auf der IGF-I/IGFI-R-Signalkaskade
auf dem Alterungsprozess von Hautzellen vor [48].
DHEA
DHEA
Es ist noch unklar, ob DHEA eine Rolle im Altersprozess des Organismus spielt. Eine
Abnahme in DHEA-Serum-Niveaus und seinem Vorgänger DHEA-Sulfat mit zunehmendem Alter
kann zur bekannten Verminderung ihrer Metaboliten, der Sexualhormone Androgene und
Östrogene beitragen [1]. In vitro beeinflusst DHEA die extrazelluläre Matrix. Inhibition der Kollagenase-Expression
in menschlichen Hautfibroblasten in mRNS-Ebene, Induktion von Stromelysin-1-mRNS-Expression
und eine leichte Erhöhung des 1(I)-Procollagen mRNS-Niveaus ist dokumentiert worden
[50]. In der ersten doppelblinden, Plazebo-kontrollierten, klinischen Studie führte eine
orale Verabreichung von DHEA (50 mg/d) über mehr als 1 Jahr bei 280 gesunden Frauen
und Männern im Alter von 60 - 79 Jahren zu einer bedeutenden Abmilderung des Knochenabbaugrades
und einer Zunahme der Libido bei Frauen älter als 70 Jahre. Darüber hinaus wurde die
Hautqualität bei den Frauen deutlich verbessert in Bezug auf die Hydratation, die
epidermale Dicke, die Sebumproduktion und die Pigmentation. Die zirkulierenden DHEA-Werte
ähnelten den „jungen” Niveaus und weiterhin wurden Zunahmen im zirkulierenden Testosteron
und 17β-Östradiol ohne Nebenwirkungen beobachtet [51]. Im Gegensatz dazu wurde keine Wirkung der DHEA-Applikation bei gesunden Männern
nach einem Jahr DHEA-Ersatztherapie (50 mg/Tag) nachgewiesen [52]. Auf der anderen Seite erfuhren ältere Männer mit teilweisem Androgenmangel eine
progressive Verbesserung in der Stimmung, der Abgeschlagenheit und den Gelenkschmerzen
nach einem Jahr der DHEA-Substitution mit 25 mg/d [53]. In einer weiteren prospektiven Studie, die 375 Männer im Alter von 45 - 85 Jahren
einschloss, wurden negative Korrelationen zwischen DHEA-Sulfat-Serumspiegel mit erhöhtem
Alter und der sexuellen Tätigkeit, der Orientierung und PSA-Niveaus beobachtet [54]. Die Ergebnisse dieser Studie, die verschiedene Hormonparameter untersuchte, zeigte
eine kleine Wechselwirkung zwischen den Symptomen von PADAM und DHEA-Sulfat-Niveaus.
In der Zusammenfassung zeigen gegenwärtige Daten keine konsequente Korrelation zwischen
DHEA und Altersparameter bei gesunden Personen an.
Progesteron
Progesteron
C21-Steroide, und besonders Progesteron, werden an verschiedenen physiologischen Prozessen
neben der Fortpflanzung eingeschlossen [55]. Progesteron ist im Stande, die Zahl von Langerhans-Zellen in der Haut zu induzieren
[56]. Dies könnte ein Faktor in der Geschlechtsspezifizität der HIV1-Infektion und auch
im hoch prämenstruellen Vorkommen von Geschlechtskrankheiten sein [57]. Progesteron unterdrückt die Expression von Mitgliedern der Matrix-Metalloproteinase-Superfamilie
und reduziert die kollagenolytische Aktivität [55]. Diese Effekte können während der Schwangerschaft beobachtet werden, sind aber nicht
nur auf dem Myometrium manifest. Eine unterdrückende Wirkung des Progesterons auf
die Matrix-Metalloproteinasen kann auch in der Haut beobachtet werden und diese Wirkung
kann der Grund sein, warum die Haut jung scheint [55]. Umgekehrt kann die Abnahme des Progesterons mit dem Alter eine Rolle in der Entwicklung
der in der Altershaut beobachteten Änderungen spielen.
Melatonin
Melatonin
Melatonin, ein hypophysäres Hormon, erzeugt unter dem Einfluss von β-adrenergischen
Rezeptoren, folgt einem zirkadianen Sekretionsrhythmus mit niedrigen Serumspiegeln
während des Tages und einer Zunahme nachts [58]. Es beeinflusst den Saisonbiorhythmus, den Schlaf-Wach-Rhythmus und moduliert immunbiologische
Abwehrmechanismen. Außerdem hat Melatonin ein antioxidatives Potenzial [58]
[59], und weil es eine lipophile Substanz ist, besitzt es die Fähigkeit, sich frei durch
Zellmembranen zu diffundieren und freie Radikale, besonders Hydroxy-Radikale (OH),
in der extra- und intrazellulären Matrix festzunehmen [59]. Nach oraler Applikation nehmen die Melatoninwerte nur minimal, wegen eines hohen
Metabolismus des ersten Passes von mehr als 90 % zu. Jedoch nach lokaler Anwendung
scheint die Zunahme des Melatoninspiegels im Serum erkennbar und lang andauernd zu
sein [60]. Die aktuelle Anwendung von 0,5 % Melatonin-Nanocolloidalgel scheint eine Schutzwirkung
auf die Bildung von UVB-veranlasstem Erythem zu haben [61]. Diese Wirkung konnte für die Verhinderung des mit dem Licht veranlassten Hautalterns
nützlich sein. Jedoch haben klinische Studien mit Melatonin keine positiven Effekte
auf die Haut bis jetzt gezeigt [58].
Die Haut als ein unabhängiges peripheres endokrines Organ
Die Haut als ein unabhängiges peripheres endokrines Organ
Die alte Wahrnehmung, dass die Haut nur ein Zielorgan für Hormone ist, ist im Anschluss
an neue Studien endgültig revidiert worden. Die Haut ist in der Lage, Hormone allein
zu erzeugen und erfüllt alle Kriterien für ein unabhängiges peripheres endokrines
Organ, tatsächlich das größte endokrine Organ überhaupt [1]
[62].
IGF-I, IGF-bindende Proteine, Propiomelanocortin-Derivative, Catecholamine, Steroide
und Vitamin-D werden in der Haut durch Cholesterin, Retinoide, Carotenoide, Eicosanoide
und Fettsäuren gebildet. Hormone üben ihre biologische Wirkung auf die Haut durch
die Wechselwirkung mit hoch spezifischen Rezeptoren aus. Die Haut metabolisiert Hormone
und ist in der Lage, sie zu aktivieren und inaktivieren. Diese verschiedenen Aktivitäten
finden normalerweise in verschiedenen Zellbevölkerungen der Haut statt und führen
zu einer Anordnung von biologischen Effekten, die für die Hauthomeostase als auch
für den kompletten Organismus, wichtig ist. Solche biologischen Aktivitäten schließen
die Synthese des Vitamins-D [63], der Sexualhormone, besonders nach der Menopause [8], und der IGF-bindenden Proteine ein [44]. Darüber hinaus gibt es zunehmende Beweise, dass die menschliche Haut Hormone erzeugt,
die in der Zirkulation sezerniert werden und für die Funktion des kompletten menschlichen
Organismus wichtig sind [64]. Der Überfluss am IGF-bindenden Protein-3 ist in der Haut größer als in der Leber
und zirkulierende Serumspiegel vom IGF-bindenden Protein-3 werden durch GH und IGF-I
signifikant erhöht [65]. Interessanterweise hat IGF-bindendes Protein-3 eine starke, hemmende Wirkung auf
das Wachstum von epithelialen Tumoren. GH weist eine direkte Wirkung auf die Synthese
des IGF-bindenden Proteins-3 auf, so dass man annehmen kann, dass die dermalen Fibroblasten
stärker als die Leberzellen an der Regulation des zirkulierenden IGF-bindenden Proteins-3
beteiligt sein könnten.
Ein anderes Beispiel sind die sexuellen Steroide. Wohingegen ein großes Verhältnis
von Androgenen und Östrogen bei Männern und Frauen lokal in peripheren Zielgeweben
von den inaktiven Nebennierenvorgängern DHEA und Androstenedion synthetisiert wird
[66], werden DHEA und Androstenedion zum Testosteron und weiter zu 5α-DHT durch das intrazelluläre
Enzym 5α-Reduktase in der Peripherie umgewandelt. Die Haut ist die Quelle von beträchtlichen
Mengen des zirkulierenden Testosterons und 5α-DHT. Das zirkulierende Testosteron wird
in der Haut und in anderen peripheren Organen koproduziert. Eine Abschätzung der intrakrinen
Bildung von Östrogen in peripheren Geweben bei Frauen liegt bei 75 % vor dem Klimakterium
und bei ca. 100 % nach dem Klimakterium, abgesehen von einem kleinen Beitrag vom Eierstock-
und/oder Nebennierentestosteron und Androstenedion [7]. Auf diese Weise werden fast alle aktiven sexuellen Steroide bei postmenopausalen
Frauen in Zielgeweben durch einen intrakrinen Mechanismus produziert. Die genaue Relevanz
der endokrinen Funktion der Haut für ihren eigenen Alterungsprozess muss weiter aufgeklärt
werden.
