Moderne Aspekte der Aknepathogenese

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Zusammenfassung

Akne ist weltweit die häufigste dermatologische Erkrankung. Um eine angesichts variierender klinischer Bilder geeignete Therapie ansetzen zu können, sind gute Kenntnisse über die Pathogenese der Erkrankung nötig. Acne vulgaris ist eine entzündliche Erkrankung, bei deren Entstehung Androgene, PPAR-Liganden, regulierende Neuropeptide und Umweltfaktoren beteiligt sein können. Diese Faktoren unterbrechen den natürlichen zyklischen Prozess im Talgdrüsenfollikel und unterstützen den Übergang von Mikrokomedonen zu Komedonen und entzündlichen Effloreszenzen. Proinflammatorische Lipide, Chemokine und Zytokine übernehmen die Vermittlerrolle bei der Entwicklung von Akneeffloreszenzen. P. acnes ist in diesem Stadium nicht beteiligt, sondern kann später die entzündlichen Phänomene verstärken.

Abstract

Acne is worldwide the most common skin disease. Suitable therapeutic regimens of the varying clinical phenotypes require good knowledge of the pathogenesis of the illness. Acne vulgaris is an inflammatory disorder at whose emergence androgens, PPAR ligands, regulating neuropeptides and environmental factors are probably involved. These factors interrupt the natural cycling process in the sebaceous gland follicle and support the transition of microcomedones to comedones and inflammatory lesions. Proinflammatory lipids, chemokines and cytokines overtake the role of mediators for the development of acne lesions. P. acnes is not involved in this initial acne stages but can potentate the inflammatory phenomena at a later stage.

Akne ist weltweit die häufigste dermatologische Erkrankung. Rund 70 bis 87 % aller Jugendlichen weisen Akneläsionen auf, 10 bis 30 % davon benötigen eine medikamentöse Therapie [1]. Bei der Mehrzahl der Patienten erfolgt nach der Pubertät eine spontane Rückbildung, davon bei 2 bis 7 % mit erheblicher Narbenbildung. In 10 % der Fälle persistiert die Erkrankung über das 25. Lebensjahr hinaus.

Akne ist nach einer amerikanischen Versorgungsstudie im Jahr 1995 die führende dermatologische Diagnose mit 10,2 Millionen Diagnosen (25,4 % der dermatologischen Diagnosen aller Ärzte) [2]. In den Jahren 1996 bis 1998 wurden niedergelassene Ärzte in den USA jährlich mehr als 6 Millionen mal aufgrund einer Akne konsultiert. Die Patienten erhielten pro Jahr 6,5 Millionen neue Rezepte mit einer systemischen Antiaknetherapie (Antibiotika oder Isotretinoin) im Wert von über eine Milliarde US-Dollar. Die weltweiten Ausgaben für die topische und systemische Aknetherapie entsprachen 1996 12,6 % der gesamten medikamentösen Kosten zur Behandlung von Hautkrankheiten weltweit.

Entstehung der Akne

Um angesichts variierender klinischer Bilder und unterschiedlicher Manifestationsalter (Abb. [1]) geeignete Therapieschemata ansetzen zu können, sind gute Kenntnisse über die Pathogenese der Erkrankung sowie Möglichkeiten zur gezielten symptomatischen oder sogar ätiologischen Therapie unabdingbare Voraussetzungen [3]. Traditionell wird behauptet, dass zur Akneentstehung verschiedene Faktoren beitragen, unter anderem eine erhöhte Talgdrüsenaktivität mit Seborrhoe, gestörte follikuläre Differenzierung und verstärkte Verhornung, weiterhin mikrobielle Hyperkolonisation sowie Entzündungsreaktionen mit den entsprechenden immunologischen Abläufen [4].

Abb. 1 Die verschiedenen klinischen Gesichter der Acne vulgaris.

Die tatsächlichen ätiologischen Faktoren der Erkrankung sollen so vielfältig wie die klinischen Erscheinungsbilder sein [1]. Genetische Studien erbrachten Hinweise auf das Vorhandensein erblicher Faktoren. Bei Frauen üben ein unregelmäßiger Menstruationszyklus und die Schwangerschaft einen Einfluss auf den Verlauf der Akne aus [4]. Bei einigen Patienten sollen Ernährungsfaktoren die Erkrankung beeinflussen. Das Klima einschließlich Luftfeuchtigkeit und UV-Strahlung sowie andere Umweltfaktoren können im Einzelfall eine Rolle spielen. Akne kann durch zahlreiche Medikamente ausgelöst oder verschlechtert werden. Der Einfluss psychischer Faktoren wie Stress auf die Pathogenese der Akne konnte bislang nicht bewiesen werden, sie sind jedoch im Verlauf der Krankheit oftmals von Belang [5]. Aktuelle experimentelle Daten weisen auf die Beteiligung von zirkulierenden stressassoziierten Faktoren (Neuropeptide) bei der Entwicklung von entzündlichen Prozessen im Talgdrüsenfollikel hin [6]. Allerdings sind falsche Behauptungen über die Pathogenese der Erkrankungen nicht nur bei Laien, sondern auch bei fortgeschrittenen Medizinstudenten verbreitet, wie eine Studie aus Australien zeigen konnte [7].

Neue Forschungsergebnisse haben die klassische Sicht zur Aknepathogenese durch die Identifizierung übergeordneter Mechanismen, die zur Entwicklung von Akneefloreszenzen führen, deutlich geändert. Androgene, Hautlipide und regulierende Neuropeptide scheinen an diesem multifaktoriellen Prozess beteiligt zu sein [1] [2]. Erbliche Faktoren sollen eine wichtige, aber indirekte Rolle bei der Entstehung der Akne spielen [8].

Genetik

Der positive Zusammenhang von familiärer Häufigkeit und Schweregrad der Akne [9], obligates Auftreten der Akne bei homozygoten Zwillingen [10] und auffällige Häufung bei heterozygoten Zwillingen [11] sind seit längerem bekannt. Allerdings gibt es auch interessante neue Erkenntnisse über eine direkte genetische Assoziation der Akne mit Androgen- und Lipid-assoziierten Erkrankungen, beispielsweise a) tritt Neugeborenenakne bei familiärem Hyperandrogenismus auf [12]; b) sind eine abnormale Aktivität der Steroid-21-Hydroxylase sowie CYP21-Genmutationen Akne-assoziiert [13]; c) wurden identische Talgdrüsensekretionsraten bei homozygoten, aber nicht bei heterozygoten Zwillingen gemessen [10]; d) wurden bei Zwillingen mit Akne, aber nicht bei Zwillingen ohne Akne, niedriges Apolipoprotein-A1 im Serum [14], niedriger Gehalt an essentiellen Fettsäuren in den Wachsestern des Talgs und niedrige Werte von epidermalen Acetylceramiden [15] nachgewiesen.

Androgene, Talgsynthese und Akne

Wie aus klinischen Beobachtungen bekannt, spielen Androgene eine wesentliche Rolle in der Aknepathogenese - sowohl bei der Zunahme des Talgdrüsenvolumens als auch bei der Talgproduktion [16]. Geschlechtsdeterminierende Gene sind an der Entwicklung der Akne beteiligt [17]. Darüber hinaus stimulieren sie die Proliferation der Keratinozyten des Ductus seboglandularis und des Acroinfundibulums [18] [19]. Akne entwickelt sich schon während der Adrenarche und zwar mit Beginn der Synthesesteigerung von Dehydroepiandrosteronsulfat (DHEA-S), eines Vorstoffes von Testosteron, durch die Nebennierenrinde [20] [21]. Bei Hyperandrogenämie bzw. Hyperandrogenismus kommt es zu gesteigerter Talgproduktion und schwerer Akne [22]. Die befallene Haut besitzt eine höhere Androgenrezeptordichte [23] und höhere 5-alpha-Reduktase-Aktivität [24] als die nicht befallene Haut. Antiandrogene reduzieren die Synthese sebozytärer Lipide und verbessern die Akne [25]. Eine androgen-unempfindliche Haut besitzt keine funktionellen Androgenrezeptoren, produziert keinen Talg und entwickelt keine Akne [26].

Die Lipidsynthese benötigt Androgene und Peroxisom-Proliferation-aktivierende Rezeptoren (PPAR)

In-vitro-Experimente mit talgdrüsenähnlichen Zellen der Ratte (Rosenfield u. Mitarb. [27]) haben gezeigt, dass die sebozytäre Lipidsynthese in Anwesenheit von Androgenen und durch Liganden von PPAR gemeinsam stimuliert wird. Tatsächlich sind menschliche Talgdrüsen sowohl mit Androgenrezeptoren [28] als auch mit PPAR üppig ausgestattet [29] [30] [31]. Unter den verschiedenen PPAR-Subtypen sind besonders PPARalpha und PPARgamma bei der Regulation der Lipidsynthese beteiligt [30]. Einer der stärksten natürlichen PPARalpha-Liganden ist das 5-Lipoxygenase-Produkt Leukotrien-B4. Dessen Vorläufer, die Arachidonsäure, stimuliert die sebozytäre Lipogenese bei kultivierten menschlichen Sebozyten [30] [32]. Nicht nur die Behandlung mit Antiandrogenen [25], sondern auch die systemische Therapie mit 5-Lipoxygenase-Inhibitoren hemmt die Synthese sebozytärer Lipide und verbessert die Akneeffloreszenzen, wie wir in Pilotstudien mit Zileuton zeigen konnten [33] [34]. Interessanterweise sind synthetische Antidiabetika, die PPAR-Liganden Thiazolidinedione und Fibrate, in der Lage, die Talgsekretionsrate bei Diabetikern zu erhöhen [35].

Molekulare Entzündungskaskade und Startsignal

Eine Hyperproliferation des follikulären Epithels führt zur Bildung von Mikrokomedonen. Diese stellen die initiale Akneeffloreszenz dar, kommen aber auch in der normal aussehenden Haut vor [36]. Der Talgdrüsenfollikel könnte einem zyklischen Prozess unterliegen, der zu einer natürlichen Resolution der Mikrokomedonen führt [37] (Abb. [2]). Diese frühe Stufe der Entwicklung von Akneeffloreszenzen wird mit einer Aktivierung des vaskulären Endothels und mit einer Beteiligung entzündlicher Prozesse assoziiert [38]. Dies bestätigt die Hypothese, dass Akne eine entzündliche Erkrankung ist, die ohne Beteiligung von Bakterien auftreten kann [39]. Die Ergebnisse von Ingham u. Mitarb. [40] weisen in die gleiche Richtung: Sie fanden bioaktives Interleukin (IL)-1 in offenen Aknekomedonen bei unbehandelten Patienten (Abb. [3]). Darüber hinaus gab es keine Korrelation zwischen dem Zytokinniveau und der Anzahl follikulärer Mikroorganismen.

Abb. 2 Natürlicher zyklischer Prozess im Talgdrüsenfollikel (Mikrokomedo). Unkontrollierte Überstimulation oder Fehler der negativen Feedback-Regulation können zur Entwicklung von klinisch relevanten Akneeffloreszenzen, nämlich Komedonen und entzündlichen Papeln führen (aus [2]).

Abb. 3 Entzündung und Talgdrüsenfollikel. Expression proentzündlicher Zytokine in den Talgdrüsenzellen und Versammlung von einzelnen Lymphozyten um den Ductus seboglandularis sind bereits in gesunder Gesichtshaut nachweisbar. In den Komedonen wird eine erhöhte IL-1alpha-Konzentration gemessen, wobei die Behandlung des Acroinfundibulums ex vivo mit IL-1alpha eine Komedonen-ähnliches Bild mit Proliferation der follikulären Keratinozyten verursacht. P. acnes führt weder zur erhöhten IL-1alpha-Synthese noch zu Veränderungen des follikulären Epithels.

Interessanterweise exprimieren gesunde Talgdrüsen zahlreiche Zytokine. In unserem Labor stressten wir Sebozyten in vitro in serumfreiem Medium und konnten IL-1alpha auf mRNS- und Proteinebene nachweisen [41]. Antilla u. Mitarb. [42] zeigten, dass auch normale Talgdrüsen IL-1 exprimieren können, während Boehm u. Mitarb. [43] mRNS von IL-1alpha, IL-1beta und Tumornekrosenfaktor-alpha in normalen Talgdrüsen mittels In-situ-Hybridisierung fanden. Guy u. Mitarb. [44] zeigten, dass IL-1alpha ex vivo bei Talgdrüsenfollikelinfundibula eine gesteigerte follikuläre Keratinozytenproliferation induziert.

Unterbrechung des zyklischen Prozesses des Talgdrüsenfollikels

Eine Überstimulation des präklinischen entzündlichen Prozesses oder ein Fehler der negativen Feedback-Regulation können Hauptgründe für die Unterbrechung des normalen zyklischen Prozesses im Talgdrüsenfollikel und für die Entwicklung einer klinisch relevanten follikulären Entzündung bei Akne sein (Abb. [2]). Wie vorher erwähnt, verursachen genetische Faktoren einen Überschuss der Androgenaktivität in der Pubertät, der entzündliche Veränderungen auslösen kann (Abb. [4]). Neuroendokrine Regulationsmechanismen, follikuläre Bakterien, proinflammatorische sebozytäre Lipide sowie Nahrungslipide und Rauchen wirken dabei wahrscheinlich als Ko-Faktoren, welche die entzündlichen Prozesse verstärken können.

Abb. 4 Moderne Aspekte der Aknepathogenese. Androgene, Liganden der Peroxisom-Proliferation-aktivierenden Rezeptoren (PPAR), regulierende Neuropeptide mit hormoneller und nicht-hormoneller Aktivität und Umweltfaktoren führen zu Hyperseborrhoe, epithelialer Hyperproliferation im Ductus seboglandularis und dem Acroinfundibulum und zur Expression von pro-entzündlichen Chemokinen/Zytokinen, die die Entwicklung von Komedonen und entzündlichen Effloreszenzen stimulieren (aus [2]).

Neuropeptide und klinisch relevante follikuläre Entzündung

Es gibt gegenwärtige Beweise, dass regulierende Neuropeptide (mit hormoneller und nicht-hormoneller Aktivität) die Entwicklung der klinischen Entzündung bei Akne kontrollieren können [6]. In der Haut von Aknepatienten lassen sich zahlreiche immunreaktive Nervenfasern nachweisen, die Substanz-P exprimieren [45]. Außerdem wird in näher stehenden undifferenzierten Talgdrüsenzellen neutrale Endopeptidase exprimiert. Ex vivo-Versuche demonstrierten, dass Substanz-P eine dosisabhängige Expression der neutralen Endopeptidase in den Talgdrüsen verursachte. Neben der neutralen Endopeptidase exprimieren Talgdrüsenzellen auch andere Ektopeptidasen, nämlich Dipeptidylpeptidase-IV (CD26) and Aminopeptidase-N (CD13), deren Hemmung Proliferation, Lipidsynthese und Freisetzung proinflammatorischer Zytokine reguliert [46].

Eine Behandlung von Sebozyten mit IL-1beta führte zu signifikanter Zunahme der IL-8-Freisetzung [47]. Eine Ko-Inkubation der Zellen mit alpha-Melanozyten-stimulierendem Hormon (alpha-MSH) hemmte dosisabhängig die IL-8-Expression [48]. Ferner konnten wir zeigen, dass das Kortikotropin-freisetzende Hormon (CRH) die Synthese von Talgdrüsenlipiden in vitro [47] und die Freisetzung von IL-6 und IL-8 [49] stimuliert, wobei wir in Akne-beteiligter Haut eine erhöhte CRH-Expression nachweisen konnten (Ganceviciene R u. Mitarb., in Vorbereitung). Andererseits fördert Adrenokortikotropes Hormon (ACTH) die Synthese und Freisetzung von adrenalem Dehydroepiandrosteron (DHEA), das eine follikuläre Entzündung stimulieren kann [50]. Diese Befunde weisen auf eine zentrale [51] oder periphere Neuroregulation [47] [52] des negativen Feedback-Mechanismus der humanen Talgdrüse hin und verstärken die Hypothese der neurogenen Induktion einer klinischen Entzündung bei Patienten mit Akne.

Lipide und Akne

Die lokale Anwendung von Linolsäure über einen Monat konnte eine fast 25-prozentige Reduktion der Mikrokomedonen erreichen [53]. Andererseits stimulieren Arachidonsäure und andere langkettige proinflammatorische Omega-6-Fettsäuren die IL-8- und IL-6-Synthese [30] sowie die Synthese sebozytärer Lipide [32] in kultivierten menschlichen Sebozyten. Eine Hemmung von Leukotrien-B4 in vivo reduziert die proinflammatorischen Talgdrüsenfettsäuren und damit die Zahl entzündlicher Akneeffloreszenzen [33] [34]. Wir konnten nachweisen, dass der Arachidonsäuremetabolismus bei Aknepatienten durch eine Aktivierung der 5-Lipoxygenase auf der gesamten Haut erhöht ist, während eine Aktivierung der Ciclooxygenase-2 lediglich bei Akneeffloreszenzen vorliegt [30]. Andererseits ist Ciclooxygenase-2 an der PPARgamma-regulierten Prostaglandin-2-Synthese in humanen Sebozyten beteiligt [54].

Interessanterweise wird bei Eskimos, den Einwohnern der Okinawa-Insel und Chinesen in Zusammenhang mit dem Wechsel ihrer Ernährungsgewohnheiten häufiger Akne beobachtet [29] [55] [56]. Die verwestlichte Ernährung schließt eine niedrige Menge an Omega-3-Fettsäuren und antioxidativen Vitaminen sowie höhere Mengen von proinflammatorischen Omega-6-Fettsäuren ein. Das Verhältnis Omega-6-/Omega-3-Fettsäuren in der westlichen Ernährung beträgt 20 : 1, im Gegensatz zu einem 1 : 1-Verhältnis in traditionellen Ernährungsschemata [57].

Insgesamt bleibt die Rolle der Ernährung bei Akne immer noch strittig. Auch wenn Cordell u. Mitarb. [58] berichtet haben, dass es bei den Kitava-Insulanern in Papua-Neuguinea und den Ache-Jägern in Paraguay keine Aknepatienten gibt [58], lässt sich nicht sagen, ob dies an den Genen oder an der Ernährung liegt [59].

Rauchen und Akne

Zwischen Akneschweregrad und täglicher Zahl an gerauchten Zigaretten wurde eine klare positive Assoziation nachgewiesen [60]. Allerdings zeigten andere Studien keinen Zusammenhang zwischen Rauchen und Akne [61] oder sogar einen negativen Zusammenhang, wobei Raucher erinnern, weniger oder leichte Akne gehabt zu haben [62] [63]. Untersuchungen ergaben, dass der Zigarettenrauch hohe Mengen an Arachidonsäure und polyzyklischen aromatischen Kohlenwasserstoffen enthält [64]. Diese initiieren einen Phospholipase-A2-abhängigen Signalweg, der die proentzündliche Wirkung von Arachidonsäure weiter stimulieren kann [65]. Andererseits nehmen Raucher aber auch häufiger eine Nahrung reich an gesättigten und arm an ungesättigten Fetten ein, was zu einer vergleichsweise niedrigeren Konzentration von Linolsäure-Aufnahme bei Rauchern führt [66].

Propionibacterium acnes (P. acnes) und Toll-like-Rezeptoren

Sowohl Toll-like-Rezeptoren-2 und -4 als auch CD14 werden in menschlichen Monozyten und Keratinozyten exprimiert [67] [68]. Die Chemokin-/Zytokin-Synthese wird in Keratinozyten durch Aktivierung des Toll-like-Rezeptors-2 via P. acnes stimuliert, wobei diese Aktivierung P. acnes-Subtyp-abhängig ist [69]. Diese Befunde haben die Diskussion um die Beteiligung von P. acnes an der Akne-assoziierten Entzündung erneut angefacht. Jedoch erwies sich P. acnes außerstande, die Freisetzung von IL-1 aus menschlichen Keratinozyten in vitro zu stimulieren [70] (Abb. [3]). Darüber hinaus werden Toll-like-Rezeptoren-2 und -4 und CD14 auch in Sebozyten exprimiert [71] [72]. Die Erkennung von P. acnes oder der unspezifischen bakteriellen Antigene Lipopolysaccharide führt zur Induktion der Expression des Enzyms Stearoyl-Coenzym-A-Desaturase in humanen Sebozyten und der Synthese der sebozytären Fettsäuren Palmitoleat (C16 : 1) und Oleat (C18 : 1) [73] und des humanen beta-Defensin-2 [74], die eine signifikante antibakterielle Aktivität besitzen. Dieser Mechanismus weist auf die Rolle von P. acnes als komensales Bakterium hin, dass für eine Bereitschaft der endogenen Immunität der Haut gegen pathogene Keime verantwortlich ist.

Deshalb scheint P. acnes eher an einem späteren Stadium der Akneentwicklung beteiligt zu sein, wenn es zu bedeutendem follikulärem Wachstum kommt, und nicht an der Initiation der Akneeffloreszenzen. Der erfolgreiche therapeutische Einsatz von Antibiotika bei Akne ist nicht allein auf eine antibakterielle Aktivität zurückzuführen, sondern kann auch als Ausdruck einer paraantibiotischen antientzündlichen Wirkung betrachtet werden.

Literatur

• 1 Zouboulis C C. Acne: Sebaceous gland action.  Clin Dermatol. 2004;  22 360-366
• 2 Zouboulis C C, Eady A, Philpott M, Goldsmith L A, Orfanos C, Cunliffe W C, Rosenfield R. What is the pathogenesis of acne?.  Exp Dermatol. 2005;  14 143-152
• 3 Zouboulis C C. Moderne Aknetherapie.  Akt Dermatol. 2003;  29 49-57
• 4 Zouboulis C C. Acne: Current aspects on pathology and treatment.  Dermatol Experiences. 1999;  1 6-37
• 5 Chiu A, Chon S Y, Kimball A B. The response of skin disease to stress: changes in the severity of acne vulgaris as affected by examination stress.  Arch Dermatol. 203;  139 897-900
• 6 Zouboulis C C, Böhm M. Neuroendocrine regulation of sebocytes - a pathogenetic link between stress and acne.  Exp Dermatol. 2004;  13 (Suppl 4) 31-35
• 7 Green J, Sinclair R D. Perceptions of acne vulgaris in final year medical student written examination answers.  Australas J Dermatol. 2001;  42 98-101
• 8 Herane M I, Ando I. Acne in infancy and acne genetics.  Dermatology. 2003;  206 24-28
• 9 Goulden V, McGeown C H, Cunliffe W J. The familial risk of adult acne: a comparison between first-degree relatives of affected and unaffected individuals.  Brit J Dermatol. 1999;  141 297-300
• 10 Walton S, Wyatt E H, Cunliffe W J. Genetic control of sebum excretion and acne - a twin study.  Brit J Dermatol. 1988;  118 393-396
• 11 Kirk K M, Evans D M, Farthing B, Martin N G. Genetic and environmental influences on acne in adolescent twins.  Twin Res. 2001;  4 190
• 12 Bekaert C, Song M, Delvigne A. Acne neonatorum and familial hyperandrogenism.  Dermatology. 1998;  196 453-454
• 13 Ostlere L S, Rumsby G, Holownia P, Jacobs H S, Rustin M HA, Honour J W. Carrier status for steroid 21-hydroxylase deficiency is only one factor in the variable phenotype of acne.  Clin Endocrinol. 1998;  48 209-215
• 14 Bataille V, Snieder H, MacGregor A J, Sasieni P, Spector T D. The influence of genetics and environmental factors in the pathogenesis of acne: a twin study of acne in women.  J Invest Dermatol. 2002;  119 1317-1322
• 15 Stewart M E, Grahek M O, Cambier L S, Wertz P W, Downing D T. Dilutional effect of increased sebaceous gland activity on the proportion of linoleic acid in sebaceous wax esters and in epidermal acylceramides.  J Invest Dermatol. 1986;  87 733-736
• 16 Pochi P E, Strauss J S. Sebaceous gland response in man to the administration of testosterone, Δ4-androstenedione, and dehydroisoandrosterone.  J Invest Dermatol. 1969;  52 32-36
• 17 Chen W, Yang C-C, Sheu H-M, Seltmann H, Zouboulis C C. Expression of sex-determining genes in human sebaceous glands and their possible roles in pathogenesis of acne.  J Eur Acad Dermatol Venereol. ;  in Druck
• 18 Cunliffe W, Forster R. Androgen control of the pilosebaceous duct?.  Brit J Dermatol. 1987;  116 449
• 19 Thiboutot D, Knaggs H, Gilliland K, Lin G. Activity of 5-alpha-reductase and 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase in the infrainfundibulum of subjects with and without acne vulgaris.  Dermatology. 1998;  196 38-42
• 20 Lucky A W, Biro F M, Huster G A, Leach A D, Morrison J A, Ratterman J. Acne vulgaris in premenarchal girls.  Arch Dermatol. 1994;  130 308-314
• 21 Stewart M E, Downing D T, Cook J S, Hansen J R, Strauss J S. Sebaceous gland activity and serum dehydroepiandrosterone sulfate levels in boys and girls.  Arch Dermatol. 1992;  128 1345-1348
• 22 Marynick S P, Chakmajian Z H, McCaffree D L, Herdon J H. Androgen excess in cystic acne.  N Engl J Med. 1983;  308 981-986
• 23 Schmidt J B, Spona J, Huber J. Androgen receptor in hirsutism and acne.  Gynecol Obstet Invest. 1986;  22 206-211
• 24 Thiboutot D, Harris G, Iles V, Cimis G, Gilliland K, Hagari S. Activity of the type 1 5 alpha-reductase exhibits regional differences in isolated sebaceous glands and whole skin.  J Invest Dermatol. 1995;  105 209-214
• 25 Zouboulis C C. Therapie der Akne mit Antiandrogenen - Eine evidenzbasierte Übersicht.  JDDG. 2003;  1 535-546
• 26 Imperato-McGinley J, Gautier T, Cai L Q, Yee B, Epstein J, Pochi P. The androgen control of sebum production. Studies of subjects with dihydrotestosterone deficiency and complete androgen insensitivity.  J Clin Endocrinol Metabol. 1993;  76 524-528
• 27 Rosenfield R L, Deplewski D, Kentsis A, Ciletti N. Mechanisms of androgen induction of sebocyte differentiation.  Dermatology. 1998;  196 43-46
• 28 Fimmel S, Saborowski A, Térouanne B, Sultan C, Zouboulis C C. Inhibition of the androgen receptor by antisense oligonucleotides regulates the biological activity of androgens in SZ95 sebocytes.  Horm Metab Res. ;  in Druck
• 29 Chen W, Yang C-C, Sheu H-M, Seltmann H, Zouboulis C C. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor and CCAAT/enhancer binding protein transcription factors in cultured human sebocytes.  J Invest Dermatol. 2003;  121 441-447
• 30 Alestas T, Ganceviciene R, Fimmel S, Müller-Decker K, Zouboulis C C. Enzymes involved in the biosynthesis of leukotriene B₄ and prostaglandin E₂ are active in sebaceous glands.  J Mol Med. 2006;  84 75-87
• 31 Makrantonaki E, Zouboulis C C. Testosterone metabolism to 5α-dihydrotestosterone and synthesis of sebaceous lipids is regulated by the peroxisome proliferator-activated receptor ligand linoleic acid in human sebocytes.  Brit J Dermatol. ;  in Druck
• 32 Wróbel A, Seltmann H, Fimmel S, Müller-Decker K, Tsukada M, Bogdanoff B, Mandt N, Blume-Peytavi U, Orfanos C E, Zouboulis C C. Differentiation and apoptosis in human immortalized sebocytes.  J Invest Dermatol. 2003;  120 175-181
• 33 Zouboulis C C, Nestoris S, Adler Y D, Picardo M, Camera E, Orth M, Orfanos C E, Cunliffe W J. A new concept for acne therapy: a pilot study with zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor.  Arch Dermatol. 2003;  139 668-670
• 34 Zouboulis C C, Saborowski A, Boschnakow A. Zileuton, an oral 5-lipoxygenase inhibitor, directly reduces sebum production.  Dermatology. 2005;  210 36-38
• 35 Trivedi N R, Cong Z, Nelson A M, Albert A J, Rosamilia L L, Sivarajah S, Gilliland K L, Liu W, Mauger D T, Gabbay R A, Thiboutot D M. Peroxisome proliferator-activated receptors increase human sebum production.  J Invest Dermatol. ;  in Druck
• 36 Norris J F, Cunliffe W J. A histological and immunocytochemical study of early acne lesions.  Brit J Dermatol. 1988;  118 651-659
• 37 Cunliffe W J, Holland D B, Clark S M, Stables G I. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies.  Brit J Dermatol. 2000;  142 1084-1091
• 38 Jeremy A HT, Holland D B, Roberts S G, Thomson K F, Cunliffe W J. Inflammatory events are involved in acne lesion initiation.  J Invest Dermatol. 2003;  121 20-27
• 39 Zouboulis C C. Is acne vulgaris a genuine inflammatory disease?.  Dermatology. 2001;  203 277-279
• 40 Ingham E, Eady E A, Goodwin C E, Cove J H, Cunliffe W J. Pro-inflammatory levels of interleukin-1 alpha-like bioactivity are present in the majority of open comedones in acne vulgaris.  J Invest Dermatol. 1992;  98 895-901
• 41 Zouboulis C C, Xia L, Akamatsu H, Seltmann H, Fritsch M, Hornemann S, Ruhl R, Chen W, Nau H, Orfanos C E. The human sebocyte culture model provides new insights into development and management of seborrhoea and acne.  Dermatology. 1998;  196 21-31
• 42 Antilla H S, Reitamo S, Saurat J H. Interleukin 1 immunoreactivity in sebaceous glands.  Brit J Dermatol. 1992;  127 585-588
• 43 Boehm K D, Yun J K, Strohl K P, Elmets C A. Messenger RNAs for the multifunctional cytokines interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta and tumor necrosis factor-alpha are present in adnexal tissues and in dermis of normal human skin.  Exp Dermatol. 1995;  4 335-341
• 44 Guy R, Green M, Kealey T. Modeling of acne in vitro.  J Invest Dermatol. 1996;  106 176-182
• 45 Toyoda M, Nakamura M, Makino T, Kagoura M, Morohashi M. Sebaceous glands in acne patients express high levels of neutral endopeptidase.  Exp Dermatol. 2002;  11 241-247
• 46 Thielitz A, Reinhold D, Vetter R, Lendeckel U, Kähne T, Bank U, Helmuth M, Neubert K, Faust J, Hartig R, Wrenger S, Zouboulis C C, Ansorge S, Gollnick H. Inhibitors of dipeptidyl peptidase IV (DP IV, CD26) and aminopeptidase N (APN, CD13) target major pathogenetic steps in acne initiation.  J Invest Dermatol. ;  in Druck
• 47 Zouboulis C C, Seltmann H, Hiroi N, Chen W, Young M, Oeff M, Scherbaum W A, Orfanos C E, McCann S M, Bornstein S R. Corticotropin releasing hormone: an autocrine hormone that promotes lipogenesis in human sebocytes.  Proc Natl Acad Sci USA. 2002;  99 7148-7153
• 48 Böhm M, Schiller M, Stander S, Seltmann H, Li Z, Brzoska T, Metze D, Schiöth H B, Skottner A, Seiffert K, Zouboulis C C, Luger T A. Evidence for expression of melanocortin-1 receptor in human sebocytes in vitro and in situ.  J Invest Dermatol. 2002;  118 533-539
• 49 Krause K, Schnitger A, Fimmel S, Glass E, Zouboulis C C. Corticotropin-releasing hormone skin signalling is receptor-mediated and is predominant in the sebaceous glands.  Horm Metab Res. ;  in Druck
• 50 Alesci S, Bornstein S R. Neuroimmunoregulation of androgens in the adrenal gland and the skin.  Horm Res. 2000;  54 281-286
• 51 Slominski A T, Botchkarev V, Choudhry M, Fazal N, Fechner K, Furkert J, Krause E, Roloff B, Sayeed M, Wei E, Zbytek B, Zipper J, Wortsman J, Paus R. Cutaneous expression of CRH and CRH-R. Is there a „skin stress response system?”.  Ann N Y Acad Sci. 1999;  885 287-311
• 52 Zouboulis C C. The human skin as a hormone target and an endocrine gland.  Hormones. 2004;  3 9-26
• 53 Letawe C, Boone M, Pierard G E. Digital image analysis of the effect of topically applied linoleic acid on acne microcomedones.  Clin Exp Dermatol. 1998;  23 56-58
• 54 Zhang Q, Seltmann H, Zouboulis C C, Konger R L. Involvement of PPAR-gamma in oxidative stress-mediated prostaglandin E₂ production in SZ95 human sebaceous gland cells.  J Invest Dermatol. 2006;  126 42-48
• 55 Schaefer O. When the Eskimo comes to town.  Nutr Today. 1971;  6 8-16
• 56 Steiner P E. Necropsies on Okinawans: anatomic and pathologic observations.  Arch Pathol. 1946;  42 359-380
• 57 Simopoulos A P. Evolutionary aspects of diet and essential fatty acids.  World Rev Nutr Diet. 2001;  88 18-27
• 58 Cordain L, Lindeberg S, Hurtado M, Hill K, Eaton S B, Brand-Miller J. Acne vulgaris: a disease of Western civilization.  Arch Dermatol. 2002;  138 1584-1590
• 59 Thiboutot D M, Strauss J S. Diet and acne revisited.  Arch Dermatol. 2002;  138 1591-1592
• 60 Schäfer T, Nienhaus A, Vieluf D, Berger J, Ring J. Epidemiology of acne in the general population: the risk of smoking.  Brit J Dermatol. 2001;  145 100-104
• 61 Firooz A, Sarhangnejad R, Davoudi S M, Nassiri-Kashani M. Acne and smoking: is there a relationship?.  BMC Dermatol. 2005;  5 2
• 62 Galobardes B, Davey Smith G, Jeffreys M, Kinra S, McCarron P. Acne in adolescence and cause-specific mortality: lower coronary heart disease but higher prostate cancer mortality: the Glasgow Alumni Cohort Study.  Am J Epidemiol. 2005;  161 1094-1101
• 63 Klaz I, Kochba I, Shohat T, Zarka S, Brenner S. Severe acne vulgaris and tobacco smoking in young men.  J Invest Dermatol. ;  in Druck
• 64 Tithof P K, Elgayyar M, Cho Y, Guan W, Fisher A B, Peters-Golden M. Polycyclic aromatic hydrocarbons present in cigarette smoke cause endothelial cell apoptosis by a phospholipase A2-dependent mechanism.  FASEB J. 2002;  16 1463-1464
• 65 Zouboulis C C. Human skin: An independent peripheral endocrine organ.  Horm Res. 2000;  54 230-242
• 66 Thompson R L, Pyke S, Scott E A, Thompson S G, Wood D A. Cigarette smoking, polyunsaturated fats, and coronary heart disease.  Ann N Y Acad Sci. 1993;  686 130-138
• 67 Kim J, Ochoa M T, Krutzik S R, Takeuchi O, Uematsu S, Legaspi A J, Brightbill H D, Holland D, Cunliffe W J, Akira S, Sieling P A, Godowski P J, Modlin R L. Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses.  J Immunol. 2002;  169 1535-1541
• 68 Pivarcsi A, Bodai L, Rethi B, Kenderessy-Szabo A, Koreck A, Szell M, Beer Z, Bata-Csorgoo Z, Magocsi M, Rajnavolgyi E, Dobozy A, Kemeny L. Expression and function of Toll-like receptors 2 and 4 in human keratinocytes.  Int Immunol. 2003;  15 721-730
• 69 Ingham E, Walters C E, Eady E A, Cove J H, Kearney J N, Cunliffe W J. Inflammation in acne vulgaris: failure of skin micro-organisms to modulate keratinocyte interleukin 1 alpha production in vitro.  Dermatology. 1998;  196 86-88
• 70 Nagy I, Pivarcsi A, Koreck A, Szell M, Urban E, Kemény L. Distinct strains of Propionibacterium acnes induces selective human β-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through Toll-like receptors.  J Invest Dermatol. 2005;  124 931-938
• 71 Oeff K M, Seltmann H, Hakiy N H, Bogdanoff B, Nastos A, Walters R J, Fimmel S, Bornstein S R, Zouboulis C C. Differential modulation of Toll-like receptor 2 and 4 expression in human sebocytes.  J Invest Dermatol. 2002;  119 319
• 72 Seltmann H, Zouboulis C C. Human sebocytes express CD14 molecules and their IL8 production is induced by both CD14-dependent and independent pathways.  J Invest Dermatol. 2001;  117 804
• 73 Georgel P, Crozat K, Lauth X, Makrantonaki E, Seltmann H, Sovath S, Hoebe K, Du X, Rutschmann S, Jiang Z, Bigby T, Nizet V, Zouboulis C C, Beutler B. A TLR2-responsive lipid effector pathway protects mammals against Gram-positive bacterial skin infections.  Infect Immun. 2005;  73 4512-4521
• 74 Nagy I, Pivarcsi A, Kis K, Koreck A, Bodai L, McDowell A, Seltmann H, Patrick S, Zouboulis C C, Kemény L. Propionibacterium acnes and LPS induce the expression of antibacterial peptides and proinflammatory cytokines/chemokines in human sebocytes.  Microbes Infect. ;  in Druck