Pathophysiologie der Psoriasis

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Zusammenfassung

Erkenntnisse zur (Immun-)Pathogenese der Psoriasis haben einerseits kürzlich zur Einführung mehrerer Pathogenese-orientierter Therapeutika geführt; andererseits haben diese neuen Therapien auch der Psoriasisforschung einen beispiellosen Aufschwung beschert. Insbesondere die Rolle entzündlicher Mediatoren wie Zytokine und Chemokine, aber auch die Funktion von Adhäsionsmolekülen bei der Rekrutierung von Immunzellen wurden intensiv beforscht. Diese Facetten müssen jedoch, und das wird gerade durch neueste Arbeiten verdeutlicht, durch weitere Bausteine eines komplexen Mosaikes, welches auch epidermale und neuronale Faktoren beinhaltet, ergänzt werden. Die komplexen Zusammenhänge der Pathophysiologie der Psoriasis werden in dieser Übersicht diskutiert.

 

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Abstract

On the one hand, new insights into the (immuno-)pathogenesis of psoriasis have recently resulted in the approval of several pathogenesis-oriented novel therapeutics. These new therapies, on the other hand, have greatly stimulated research into the pathogenesis of psoriasis. In particular, pro-inflammatory mediators such as cytokines and chemokines as well as adhesion molecules involved in recruitment of immune cells into the skin have been in the focus of psoriasis research. However, new results indicate that the pathogenic mosaic of psoriasis has to be complemented by other important factors, such as epithelial or neurological dysregulations. This review discusses aspects of the complex pathophysiology of psoriasis.

Kaum eine andere dermatologische Erkrankung ist in der vergangenen Dekade derart in das Zentrum sowohl des klinischen als auch des wissenschaftlichen Interesses gerückt wie die Psoriasis [1]. Dies beruht einerseits darauf, dass die Erkenntnis, dass fehlgesteuerte Immunreaktionen eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der Erkrankung spielen, in neue und selektive Therapieverfahren umgesetzt werden konnte. Andererseits hat gerade die Wirksamkeit verschiedener immunmodulatorisch wirksamer Therapien die Rolle des Immunsystems bei der Pathogenese der Psoriasis untermauert [2] [3]. Wegen der leichten Zugänglichkeit der typischen Läsionen an der Haut ist die Psoriasis heute geradezu eine „Modellerkrankung” zum Studium immunpathogenetischer Vorgänge, aber auch für die klinische Entwicklung pathogeneseorientierter Therapiestrategien geworden. Allerdings deuten neueste Untersuchungen auch wieder stärker darauf hin, dass die primäre pathogenetische Rolle des Immunsystems durch andere Faktoren, beispielsweise epitheliale oder neuronale Fehlregulationen, ergänzt werden muss [4].

 

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Das „klassische” Konzept der Immunpathogenese der Psoriasis

Zahlreiche klinische und experimentelle Daten deuten darauf hin, dass dysregulierte T-Lymphozyten eine ganz wesentliche pathogenetische Rolle bei der Psoriasis spielen [5]. Diese Daten umfassen beispielsweise das therapeutische Ansprechen der Psoriasis auf Cyclosporin A, ein vorwiegend (allerdings nicht ausschließlich) auf T-Zellen wirkendes Immunsuppressivum [6]. Tatsächlich war die Beobachtung, dass Cyclosporin A die Psoriasis bessern kann, ein wesentlicher Baustein zur Etablierung des immun-pathogenetischen Konzeptes, welches später durch weitere Therapien, die primär durch Hemmung von T-Lymphozyten wirken, untermauert wurde. Zu letzteren gehören beispielsweise das Toxin DAB₃₈₉IL-2 [7] oder Antikörper gegen CD2 [8], CD11a [9] [10] oder CD4 [11] [12]. Einige dieser Prinzipien sind bereits in zugelassene Therapien umgesetzt worden (beispielsweise Efalizumab (Raptiva®) und Alefacept (Amevive®), letzteres allerdings in Deutschland nicht zugelassen). Ein so genannter „Psoriasis-Suzeptibilitäts-Lokus” im Genom ist mit einem Gen assoziiert, welches IL-2, einen wesentlichen T-Zell-Wachstumsfaktor, reguliert [13]. Kasuistisch wurde berichtet, dass die Psoriasis nach Knochenmark-Transplantationen beim Empfänger neu auftrat bzw. abheilte, je nach Konstellation von Spender und Empfänger [14] [15]. Auch die Assoziation der Psoriasis mit bestimmten MHC-Allelen, beispielsweise -B13, -B17, -Bw57 und -Cw6 legt eine pathogene Rolle von T-Zellen nahe [16]. Manche Arbeitsgruppen haben sogar berichtet, dass in psoriatischen Läsionen oligoklonale T-Zell-Proliferation auftritt, was eine antigenspezifische T-Zell-Antwort nahe legt [17] [18] [19]. Der in manchen Fällen fehlende Nachweis oligoklonaler T-Zell-Expansion könnte an der Kolonisation psoriatischer Läsionen mit Superantigen-produzierenden Bakterien liegen [20] [21]. Die Rolle bakterieller Superantigene als Auslöser (Provokationsfaktoren) psoriatischer Läsionen ist inzwischen recht gut etabliert [20] [22] [23]. Darüber hinaus wurde spekuliert, dass auf Grund von Sequenzhomologien zwischen M-Peptiden von Stretokokken und humanen Intermediärfilamenten (z. B. Keratin 17) Strukturproteine als (Auto-)Antigene bei der Psoriasis fungieren könnten [24].

Obwohl die Forschung zur Pathogenese der Psoriasis wesentlich durch den Mangel an adäquaten Tiermodellen erschwert wird, sprechen zahlreiche tierexperimentelle Befunde ebenfalls für eine zentrale Beteiligung der T-Zellen an der Pathogenese der Psoriasis [25]. In Xenotransplantations-Modellen führte die Injektion von T-Lymphozyten psoriatischer Spender zur Ausbildung psoriatischer Gewebeveränderungen in den Transplantaten [26]. Bakterielle Superantigene können auch in diesen Modellen die Funktion der pathogenen T-Zellen verstärken [23]. Ein neueres Transplantationsmodell mit RAG-2 (recombination activating protein-2-)defizienten Mäusen impliziert darüber hinaus, dass in bestimmten Fällen residente T-Zellen für die Ausbildung psoriatischer Läsionen ausreichen können [27]. Schließlich wurden Tiermodelle beschrieben, in denen allein durch adoptiven Transfer bestimmter T-Zell-Populationen und ohne primäre kutane Veränderungen Psoriasis-ähnliche Phänotypen induziert werden konnten [28] [29].

Selbstverständlich sind auch verschiedene andere Zellen des Immunsystems, wie neutrophile Granulozyten, Makrophagen und Mastzellen, an der Pathogenese der Psoriasis beteiligt [30] [31] und in manchen Tiermodellen kann durch gezielte Beeinflussung dieser Zellen eine Besserung Psoriasis-ähnlicher Hautveränderungen erreicht werden [32]. Verschiedene antipsoriatische Medikamente, wie beispielsweise Fumarsäureester, entfalten ihre Wirkung (zumindest teilweise) auch über eine Modulation neutrophiler Granulozyten und anderer Immunzellen [33]. Allerdings sind Mechanismen, welche eine primäre Rolle anderer Zellen des Immunsystems belegen, bislang nicht beschrieben worden und es bestehen hier sicherlich vielfältige Wechselwirkungen mit T-Lymphozyten [34] [35].

 

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Zytokine und Chemokine als Mediatoren der Psoriasis

Psoriasis ist ein „Paradebeispiel”, in welchem die komplexen Wechselwirkungen verschiedener löslicher und gebundener Zytokine und Chemokine bei der Pathogenese einer chronisch-entzündlichen Erkrankung deutlich werden [36] [37]. Dabei können die bisher bekannten Funktionen beteiligter Mediatoren die psoriatischen Gewebeveränderungen zumindest teilweise erklären (Abb. [1]): Beispielsweise kann durch TNFα, IL-1, IL-6 und TGFα die Expression verschiedener für die Einwanderung von Immunzellen relevanter Adhäsionsmoleküle stimuliert werden [38] [39] [40]. Insbesondere die Rolle von TNFα, welches als „primäres” Zytokin die Sekretion weiterer Mediatoren anregt, ist intensiv beforscht und bereits in zugelassene Therapien umgesetzt worden (derzeit zugelassen sind Etanercept (Enbrel®) und Infliximab (Remicade®); Adalimumab (Humira®) ist zur Therapie der Psoriasis-Arthritis zugelassen) [3] [9] [41] [42]. Zur Ausprägung des psoriatischen Phänotyps tragen sicherlich auch das Angiopoetin-System [43] sowie weitere angiogene Faktoren, wie VEGF (vascular endothelial growth factor) [44] bei. Ähnliches gilt für die Dysregulation immunsuppressiver Zytokine, beispielsweise IL-10 [45], eine Hypothese, welche durch den therapeutischen Effekt von IL-10 bei manchen Psoriasis-Patienten gestützt wird [46]. Ein Th1-gewichtetes Zytokinprofil, in welchem IFNγ, IL-2 sowie durch diese induzierte weitere Zytokine wie IL-12 und IL-17 über Th2-Zytokine, beispielsweise IL-4 und -5 dominieren, ist für die Psoriasis typisch [47]. Entsprechend kann eine Verschiebung dieses Milieus therapeutisch ausgenutzt werden [46] [48] [49]. Die genauen Mechanismen der Zytokin-Feinregulation im psoriatischen Mikromilieu werden allerdings noch nicht genau verstanden.

Abb. 1 Komplexe Wechselwirkungen zahlreicher Mediatoren in psoriatischer Haut (modifiziert nach [3]). Die Abbildung zeigt schematisch ausgewählte Mediatoren (Zytokine auf der linken und Chemokine auf der rechten Seite), für die gezeigt wurde, dass sie in psoriatischer Haut fehlreguliert werden und die einzeln oder in Kombination die erwähnten sowie weitere Gewebeveränderungen bewirken können.

Chemokine haben zentrale Aufgaben bei der gewebespezifischen Rekrutierung von Immunzellen und sind deshalb seit einigen Jahren in den Blickpunkt der Psoriasis-Forschung gelangt [37] [50]. Zu den Chemokinen, welche an der Rekrutierung von Leukozyten in die Haut beteiligt sind, gehören TARC (thymus and activation regulated chemokine) und MDC (macrophage-derived chemokine), welche von den dermalen Blutgefäßen exprimiert werden und über den CC-Chemokin-Rezeptor CCR4 wahrscheinlich CLA-(cutaneous lymphocyte-associated antigen-)exprimierende T-Zellen in die Haut rekrutieren [51]. Darüber hinaus spielt das CC-Chemokin CCL27 (CTACK, cutaneous T cell-attracting chemokine), ein Ligand für CCR10, eine wichtige Rolle bei der epidermalen T-Zell-Rekrutierung [52]. Weitere Beispiele für Chemokine, die wahrscheinlich in die Pathogenese der Psoriasis involviert sind, sind MIP-3α (macrophage inflammatory protein-3α) und MIG (monokine induced by IFNγ) [53]. Da MIG, ein chemotaktischer Faktor für T Zellen, in Makrophagen und Endothelzellen durch IFNγ induziert wird [54], liegt hier möglicherweise eine pro-inflammatorische, T-Zell-assoziierte positive Rückkopplung im psoriatischen Mikromilieu vor. Diese Aktivität kann durch weitere Chemokine, beispielsweise RANTES (regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted) und MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1), welche ebenfalls in psoriatischer Epidermis hoch exprimiert werden, verstärkt werden [55] [56]. MCP-1 und RANTES können auch Mastzellen in die psoriatische Haut attrahieren [55].

Im Zusammenhang mit Psoriasis muss auch IL-8 (CXCL8) erwähnt werden, das als eines der ersten Chemokine in psoriatischer Haut beschrieben wurde [57]. IL-8 vermittelt durch seine Rezeptoren CXCR1 und CXCR2 die Rekrutierung neutrophiler Granulozyten. Allerdings führte die Antikörper-vermittelte IL-8-Hemmung nicht zu signifikanter Besserung der Psoriasis in einer klinischen Studie [50], ein Indiz für die Redundanz und Komplexität des Chemokin-Systems. Insgesamt scheinen viele Funktionen von Chemokinen und ihrer Rezeptoren überlappend bzw. redundant reguliert zu sein. Dies ist wahrscheinlich ein wichtiger Grund dafür, dass bislang noch keine Chemokin-gerichteten Therapien bis zur Marktreife entwickelt werden konnten [58].

Die Komplexität der Psoriasis-Pathogenese wird auch dadurch unterstrichen, dass offenbar ganz unterschiedliche Zellen und deren Botenstoffe hierin involviert sind. Zu diesen auf den ersten Blick nicht erwarteten Mechanismen gehört beispielsweise die Beteiligung des (kutanen) Nervensystems. Bereits vor mehr als dreißig Jahren wurde berichtet, dass Blockade oder Verletzung peripherer Nerven zur Abheilung der Psoriasis im versorgten Gebiet führen kann [59] [60]. Später wurden die Induktion verschiedener Neuropeptide (beispielsweise substance P und CGRP (calcitonin gene-related protein)) sowie die Vermehrung kutaner Nerven in psoriatischen Läsionen beschrieben [61]. Diese sowie weitere Beobachtungen führten zu der Hypothese, dass auch neuro-immunologische Mechanismen in die Pathogenese der Psoriasis involviert sind, was durch kürzlich beschriebene Funktionen von NGF (nerve growth factor) und seines Rezeptors (p75 Neurotrophin-Rezeptor) sowie Tyrosin-Kinase A erhärtet wurde [62] [63]. Zumindest in einem präklinischen Tiermodell konnten psoriatische Hautveränderungen bereits durch Antikörper-vermittelte Blockade des NGF-Rezeptors signifikant gebessert werden [64].

 

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Adhäsionsmoleküle bei Psoriasis

Wie bei sämtlichen entzündlichen Erkrankungen, wandern auch in psoriatischer Haut Leukozyten in genau festgelegten Schritten in das entzündete Gewebe ein [58] [65]. Diese Schritte werden von den bereits erwähnten Zytokinen und Chemokinen, vor allem aber auch von einer recht großen Zahl von Adhäsionsmolekülen reguliert und geleitet, durch welche Zellen des Immunsystems - gleichsam wie auf einer molekularen Leiter - in die Haut gelangen. Wirklich Psoriasis-spezifische Schritte scheinen hierbei nicht zu existieren; dennoch ist die Psoriasis vielfach als Modell für grundlegende Vorgänge bei der Leukozyten-Rekrutierung genutzt worden [9] [66]. Eines der in diese Rekrutierungs-Sequenz involvierten Adhäsionsmoleküle, das Integrin CD11a/CD18, wird bereits klinisch als therapeutische Zielstruktur zur Behandlung der Psoriasis durch den monoklonalen Antikörper Efalizumab genutzt [10] [67].

Die ersten Schritte der Leukozyten-Rekrutierung aus der Zirkulation, das lockere Anheften und das Rollen an der Gefäßwand, werden durch Adhäsionsmoleküle aus der Selektin-Familie vermittelt. Diese Rezeptoren binden an Zuckerstrukturen (beispielsweise Sialyl-Lewis^X), welche auf Proteingerüsten der jeweils adhärierenden Zellen präsentiert werden [65] [68] [69]. Aktivierte Endothelzellen exprimieren E-Selektin (CD62E) und P-Selektin (CD62P), während Leukozyten L-Selektin (CD62L) exprimieren [70]. Lymphozyten exprimieren Selektin-Liganden, zu denen das speziell auf kutanen T-Zellen gefundene CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen) gehört [70] [71].

Selektine zeigen ausgeprägte funktionelle Überlappungen. Wahrscheinlich ist dies ein Grund, aus dem die Blockade einzelner Selektine nicht zu ausreichender Besserung der Psoriasis in klinischen Studien geführt haben [72] [73]. Substanzen, welche gleichzeitig mehrere Selektine blockieren, könnten hier vorteilhafter sein [74] [75] [76] [77] [78].

Die auf das Rollen folgende feste Adhäsion und Extravasation von Lymphozyten wird - nach Aktivierung durch Chemokin-Rezeptoren - insbesondere durch Adhäsionsmoleküle aus der Integrin-Familie vermittelt. Integrine sind heterodimere Transmembran-Rezeptoren, welche meist an Komponenten der extrazellulären Matrix und/oder membranständige Adhäsionsmoleküle aus der Immunglobulin-Superfamilie (beispielsweise ICAM-1 (intercellular adhesion molecule-1), CD54) binden [79]. Vor allem β2- und β1-Integrine sind für die feste Adhäsion von Leukozyten am Gefäßendothel wichtig. Die gezielte Blockade des β2-Integrins CD11a/CD18 wird (in Gestalt des monoklonalen Antikörpers Efalizumab [Raptiva®]) bereits erfolgreich zur Therapie der Psoriasis eingesetzt [9] [10] [67]. Verschiedene weitere Adhäsionsmoleküle, wie beispielsweise PECAM-1 (platelet endothelial cell adhesion molecule-1) oder Mitglieder der JAM-(junctional adhesion molecule-)Familie spielen ebenfalls wichtige Rollen bei der Lymphozyten-Extravasation [80] [81].

Im Gegensatz zu unseren Kenntnissen zu Endothel-Adhäsion und Extravasation von Leukozyten wissen wir noch recht wenig über deren Rekrutierung in die Epidermis. In psoriatischer Epidermis ist beispielsweise die Expression von ICAM-1 induziert, welches als Ligand für einwandernde Leukozyten fungieren kann [82] [83]. Auch β1-Integrine scheinen für die epidermale Rekrutierung wichtig zu sein [84], obwohl dies noch nicht direkt gezeigt wurde. Durch seine Bindung an epidermales E-Cadherin [85] scheint auch das Integrin αE(CD103)β7 die epidermale Rekrutierung mancher T-Zellen (besonders CD8⁺ T-Zellen) in psoriatische Epidermis zu vermitteln [86] [87].

 

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Primär kutane Fehlfunktionen als pathogenetisch relevante Faktoren?

Obwohl in den vergangenen Jahren eine Vielzahl von Beobachtungen beschrieben wurden, welche eine primär immunologisch vermittelte Pathogenese der Psoriasis nahe legen, gibt es durchaus ernst zu nehmende Argumente, welche auf Fehlfunktionen residenter (dermaler und/oder epidermaler) Zellen als pathogenetischen Faktor hindeuten [4]. Die sich darauf gründende Debatte hat kürzlich insbesondere durch neue Tiermodelle Psoriasis-ähnlicher chronischer Hautentzündungen neue Nahrung erhalten:

So wurden vor wenigen Monaten genetisch veränderte Mäuse (transgene Mäuse) beschrieben, in welchen in der epidermalen Basalschicht die Transkriptionsfaktoren JunB sowie cJun induzierbar reduziert waren [88]. Diese Mäuse entwickelten eine chronische hyperproliferativ-entzündliche Hauterkrankung, die einige Ähnlichkeiten zur Psoriasis aufwies, sowie arthritische Gelenkveränderungen. Interessanterweise trat der Psoriasis-ähnliche Phänotyp an der Haut, weniger hingegen die Gelenkveränderungen, auch in JunB/cJun-Mutanten auf, welche RAG-2 (recombination activating protein-2-)defizient waren, also keine reifen T-Lymphozyten ausbilden können. Die Autoren der Arbeit folgerten (in Extrapolation auf die Psoriasis bei Menschen), dass T-Zellen nur eine sekundäre Rolle in der Pathogenese der Psoriasis spielen und dass vielmehr primär kutane Veränderungen im Vordergrund stehen. In einem anderen kürzlich publizierten Mausmodell wurde ein konstitutiv aktiver Transkriptionsfaktor, STAT3 (signal transducer and activator of transcription 3) in muriner Epidermis überexprimiert, was eine Verbindung eines primär von der Epidermis ausgehenden Psoriasis-ähnlichen Phänotyps mit T-Zell-Aktivierung nahe legt [89]. Damit reihen sie sich diese neueren Arbeiten ein in eine Anzahl von Argumenten, welche T-Lymphozyten zwar als beteiligte, aber nicht unbedingt als primär die Pathogenese-Kaskade auslösende Zellen sehen. Zu diesen Argumenten gehören strukturelle und biochemische Aberrationen in psoriatischen Keratinozyten [90], das therapeutische Ansprechen mancher psoriatischer Hautläsionen auf einen Parathormon-Rezeptor-Agonisten, der keine immunmodulatorische Aktivität hat, aber die Keratinozyten-Differenzierung normalisiert [91] oder die mögliche Initiierung einer inflammatorischen Kaskade durch Keratinozyten, die sich durch Komponenten der „angeborenen Immunität” (innate immunity) mit Mikroorganismen auseinandersetzen und dadurch sekudär Immunzellen in die Haut rekrutieren [92]. Unter bestimmten experimentellen Bedingungen können auch plasmazytoide prä-dendritische Zellen in Abhängigkeit von TNFα und IFNα die „psoriatische Konversion” von Hauttransplantaten im Tiermodell induzieren [93]. Schließlich sind auch die pathogenetische Rolle von Umweltfaktoren, beispielsweise mikrobieller (Super)-Antigene sowie die Provokation der Psoriasis durch bestimmte Medikamente oder Infektionen durch eine ausschließlich T-Zell-initiierte (d. h. Antigen-gerichtete) Pathogenese nicht hinreichend erklärbar.

Insgesamt scheint mir weiterhin, dass die Evidenz für eine primär T-Zell-induzierte Pathogenese der Psoriasis sehr stark ist, obwohl wesentliche Faktoren, beispielsweise die Identifizierung eines (Auto-)Antigens noch ihrer Entdeckung harren. Vielleicht gelingt aber auch die Aufklärung genetischer Faktoren, die zumindest für einen Teil des psoriatischen Krankheitsspektrums charakteristisch sind. Allerdings bringen die Komplexität der Psoriasis-Pathogenese sowie die zahlreichen noch nicht gelösten Detailfragen es mit sich, dass die entscheidende Frage, ob nämlich eine primär immunologisch vermittelte oder doch eine auf primär kutanen Veränderungen beruhende Erkrankung vorliegt, noch nicht zweifelsfrei beantwortet werden kann. Grundsätzlich kann man immer noch mehrere pathogenetische Szenarien skizzieren, die sämtlich durch (mehr oder weniger) experimentelle Evidenz gestützt werden (schematisch zusammengefasst in Abb. [2]). Die Forschung zur Pathogenese der Psoriasis scheint - gleichsam wie ein Pendel [4] - zwischen Strömungen in Richtung primäre Immunpathogenese versus präexistenter kutaner Veränderungen zu schwingen. Zusammenfassend kann man deshalb wohl feststellen, dass die Forschung zur Pathogenese der Psoriasis weiterhin interessant und spannend bleiben wird; ihre letztliche Aufklärung kann dann vielleicht auch neue und selektive Therapien ermöglichen.

Abb. 2 Ausgewählte mögliche Szenarien der Initiierung der Pathogenese-Kaskade der Psoriasis (modifiziert und erweitert nach [4]). Favorisert wird heute von den meisten Forschern noch eine primär T-Zell-induzierte Immunpathogenese der Psoriasis (oben). Einige klinische Beobachtungen und neuere Tiermodelle sprechen jedoch dafür, dass auch primär keratinozytäre Veränderungen (2. von oben), eine Kombination aus T-Zell- und Keratinozyten-Induktion (3. von oben), Antigen-präsentierende Zellen (4. von oben) und/oder kutane Nervenzellen (unten) wichtige Funktionen bei der Initiierung der Pathogenese-Kaskade haben könnten.

 

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