Diagnostik und Therapie von ZNS-Infektionen bei pädiatrischen onkologischen Patienten

Table of Contents

Zusammenfassung

Infektionen des zentralen Nervensystems (ZNS) sind eine der häufigsten Ursachen für neurologische Defizite bei pädiatrisch-onkologischen Patienten. Nicht immer manifestieren sich die Symptome eindeutig und erlauben daher keine scharfe Trennung von mannigfaltigen Differenzialdiagnosen. Die wiederholte klinisch-neurologische Untersuchung ermöglicht die gezielte Auswahl der notwendigen laborchemischen und neuroradiologischen Maßnahmen sowie der Erregerdiagnostik. Aufgrund der hohen Mortalität sowie Folgemorbidität bei verzögert antiinfektiös behandelten Patienten ist eine empirische Therapie mit adäquaten Dosen notwendig, bis diagnostische Hinweise zur spezifischen Behandlung führen. Die vorliegende Arbeit enthält Empfehlungen der Arbeitsgruppe „Infektionen bei immunsupprimierten Kindern” der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Infektiologie (DGPI) und der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) zu Diagnosik und Therapie von ZNS-Infektionen bei immunsupprimierten Kindern.

Abstract

Infections of the central nervous system (CNS) are a common cause of neurological abnormalities in pediatric oncology patients apart from cancer disease of the CNS. Often symptoms do not present unequivocally, impeding a clear distinction from other differential diagnosis. Repeated neurological examinations of the patient allow selecting the necessary laboratory tests and imaging techniques. As delayed antiinfectious treatment is associated with high mortality and severe sequelae of survivors, patients do need empirical therapy using adequate doses until diagnostic results allow a more specific treatment. This article provides the recommendations of the Infectious Diseases Working Party of the German Society for Pediatric Infectious Diseases (DGPI) and the German Society for Pediatric Hematology/Oncology (GPOH) for diagnosis and treatment of infections of the CNS in immunocompromised patients.

Schlüsselwörter

zentrales Nervensystem - Infektionen - Onkologie - Kinder

Key words

central nervous system - infections - oncology - children

Einleitung

Die Bedeutung neurologischer Affektionen bei pädiatrisch-onkologischen Patienten im Rahmen der Erkrankung und ihrer Behandlung nimmt infolge der verbesserten Überlebenschancen bezüglich der Grunderkrankung zu. Die häufigste Differenzialdiagnose neurologischer Defizite sind die tumorassoziierten Affektionen des ZNS, d. h. Metastasen und primäre ZNS-Tumoren. Infektionen des ZNS sind eine sehr häufige und wichtige nicht onkologische Ursache von ZNS-Erkrankungen bei pädiatrisch-onkologischen Patienten. Die klinischen Symptome immunkompetenter Patienten können bei immunsupprimierten Patienten sich nur leicht bemerkbar machen oder ganz fehlen. Außerdem können eine Kortikosteroidtherapie und nicht-steroidale antiinflammatorische Substanzen das wichtige Symptom Fieber unterdrücken. Die Patienten bedürfen daher einer wiederholten neurologischen Untersuchung, um frühzeitig sinnvolle laborchemische Bestimmungen, adäquate bildgebende Verfahren, spezielle Erregernachweise und folgerichtige neurophysiologische Diagnostik durchzuführen. Die klinische und laborchemische Konstellation, die bildgebenden Verfahren und der Verlauf bestimmen, ob es sich um eine Meningitis, Enzephalitis, Hirnabszess oder eine Shuntinfektion handelt. Die häufigste Infektionsform ist unverändert die Meningitis [53]. In der Regel ist bei neurologischen Auffälligkeiten primär eine infektiöse Genese differenzialdiagnostisch kaum auszuschließen und muss daher umgehend empirisch behandelt werden. Dies gilt insbesondere für Patienten in der Granulozytopenie, die eine signifikant höhere Mortalität und Morbidität im Vergleich zu nicht granulozytopenen onkologischen Patienten aufwiesen [62]. Die Erarbeitung von Empfehlungen ist erschwert, da für das pädiatrisch onkologische Patientengut eine minimale kontrollierte Datenmenge existiert, Kasuistiken dominieren, und zudem die vorhandenen Informationen entweder von Erwachsenen oder der Behandlung von nicht onkologischen immunkompetenten Kindern und Jugendlichen stammen.

Tab. 1 Wichtigste Differenzialdiagnosen bei neurologischen Auffälligkeiten pädiatrisch onkologischer Patienten

Tumor - primäre zentralnervöse Tumoren - Metastasen - Meningitis leucaemica - Hyperleukozytose/Hyperviskositätssyndrom

Infektionen - Meningitis - Enzephalitis - Hirnabszess - Shuntinfektion - Sepsis mit SIRS

zerebrovaskuläre Ursache - Blutung - Insult

Krampfanfall/postiktaler Schlaf

behandlungsassoziiert - Zytostatika - Methotrexat - Ara-C - Ifosfamid - 5-Fluorouracil - Cyclosporin A - Narkotika - Benzodiazepine - Antihistaminika - Antiepileptika - trizyklische Antidepressiva - Leukenzephalopathie

metabolische Veränderungen - Hyponatriämie (SIADH) - Hypoglykämie/Hyperglykämie - Hypomagnesiämie - Urämie - Leberversagen

Bestrahlungsreaktion

kardiovaskuläre Ursachen - Hypotension/Bluthochdruck - Dehydratation - Hypoxie - Anämie

Depression

Definition

Infolge der Infektion gehen bei Viren aufgrund des Tropismus spezifisch und bei anderen Erregern unspezifisch Glia-, Ganglienzellen und/oder Gefäßbindegewebszellen zu Grunde und es kommt zur Exsudation aus den Gefäßen sowie zur glialen Proliferation. Die Einteilung der Krankheitsform erfolgt nach Erreger und Lokalisation. Aufgrund der mangelnden anatomischen Abgrenzung sind die Übergänge fließend. Bei der Meningitis liegt das entzündliche Exsudat im Subarachnoidalraum. Entlang der pialen Gefäße kann die Entzündung auf die Hirnrinde übergreifen und wird so zur Meningoenzephalitis. Die seröse Leptomeningitis weist fast ausschließlich eine Hyperämie mit vermehrter Liquorproduktion auf. Im Gegensatz dazu sind Enzephalitiden Entzündungen, die auf das Hirngewebe bezogen sind und außer per continuitatem von den Meningen auch hämatogenen Ursprungs sein können. Herrscht ein Markscheidenzerfall vor, spricht man von einer Leukoenzephalitis. Im Gegensatz dazu ist eine die graue Substanz befallende Entzündung eine Polioenzephalitis. Einen Befall der Substantia grisea et alba nennt man Panenzephalitis. Bei einer Myelitis ist vorwiegend das Rückenmark befallen. Als Abszess werden umschriebene Infektionen des Gehirngewebes bezeichnet. Im Rahmen einer Shuntinfektion gilt der Fremdkörper als Ausgangspunkt für eine ZNS-Infektion, die von einer Ventrikulitis über Meningitis bis zum Abszess oder Meningoenzephalitis reichen kann.

Epidemiologie, Risikofaktoren

Als primäre Risikofaktoren für eine Infektion des ZNS im pädiatrisch onkologischen Patientengut gelten:

• Antitumorale Therapie [62]

• Neurochirurgische Eingriffe [62]

• Intraventrikuläre Behandlung mit Chemotherapie: Infektionen von intrazerebralen Kathetern manifestieren sich mit einer Prävalenz von 2-23 % der Patienten [12] [41] [62]. Die Liste der häufigsten Erreger ist in Tab. [4] dargestellt [41]. Die Häufigkeit der Nutzung der intrazerebralen Katheter korreliert nicht mit der Inzidenz der Shuntinfektionen [41] [51].

• Alter: In einer prospektiven Untersuchung zu Fungämien bei onkologischen Patienten waren pädiatrische Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit einer zehnfach höheren Inzidenz der Entwicklung einer meningitischen Manifestation (11,4 vs. 0,8 %) belastet [30]. Bezüglich des Erregerspektrums waren in einer Serie grampositive Erreger bei pädiatrisch onkologischen Patienten dominierend sowie selten Listerien nachweisbar, während bei Erwachsenen gramnegative Erreger und Listerien vorherrschten [62]. Bei immunkompetenten Patienten haben pädiatrische Patienten mit bakterieller Meningitis im Vergleich zu Erwachsenen eine deutlich niedrigere Mortalität und Morbidität [2].

Tab. 4 Häufigste Erreger bei klinischen Erscheinungsbildern [12] [41] [53]

Meningitis	Enzephalitis	Abszess	Shuntinfektion
Bakterien B-Streptokokken Pneumokokken Streptococcus pyogenes treptococcus viridans Meningokokken Hämophilus influenzae E. coli Klebsiella pneumoniae Enterobacteriaceae Citrobacter	Bakterien Listeria monocytogenes Streptokokken Mykoplasmen Gramnegative Keime	Bakterien Staphylococcus aureus anaerobe Keime Listeria monocytogenes Nocardia asteroides	Bakterien Staphylococcus aureus Staphylococcus epi. Alpha- und Beta-hämolysierende Streptokokken Pseudomonas aeruginosa Bacillus cereus Propionibacterium acnes E. coli Klebsiella pneumoniae Corynebacterium spp.
Pilze C. neoformans Candida spp.	Pilze C. neoformans Candida spp.	Pilze Aspergillus spp. C. neoformans Mucoraceae	Pilze Aspergillus spp. Candida spp.
Viren HSV HHV-6 CMV VZV	Viren HSV HHV-6 CMV VZV	Viren VZV CMV
	Parasiten Toxoplasma gondii Strongyloides stercoralis	Parasiten Toxoplasma gondii Strongyloides stercoralis

Neurologische Symptomatik

Die neurologischen Symptome können allgemein-neurologisch bis hin zur schweren Enzephalopathie und/oder mit fokalen Ausfällen imponieren. Bei bewusstseinsgetrübten Patienten muss zuerst die Komatiefe eingeschätzt werden, Paresen aufgedeckt, die Nackensteifigkeit geprüft und eine Fundoskopie durchgeführt werden. Weite, Form und Lichtreaktion der Pupillen geben wichtige Informationen über den Reflexkreis des II. und III. Hirnnerven. Tab. [3] gibt eine Übersicht zur Symptomenkonstellation der einzelnen Entzündungsformen. Diese Krankheitsabfolge setzt allerdings ein immunkompetentes System voraus und kommt bei onkologischen Patienten eher selten vor [62]. Bei diesen sind die Symptome in der Regel mitigiert, da die für die Symptome notwendigen Entzündungsreaktionen häufig fehlen. Zusätzlich zur neurologischen Untersuchung ist eine HNO- und augenärztliche Untersuchung zur Fokussuche und Funktionsprüfung unabdingbar. Im Weiteren erfolgt die sonst übliche Fokussuche klinisch und mittels zusätzlicher Untersuchungen (Rö-Thorax, Sono-Abdomen, Echokardiographie). Hierbei ist zu bedenken, dass in einer Serie 40 % der Patienten mit einer ZNS-Infektion extraneurale Infektionen mit einem 2. Keim aufwiesen [53].

Tab. 3 Klinische Symptome der entzündlichen Veränderungen bei immunkompetenten Kindern

Meningitis	Enzephalitis	Abszess	Shuntinfektion
hohes Fieber Krankheitsgefühl Kopfschmerzen Meningismus Übelkeit Erbrechen Lichtscheu Verwirrtheit Vigilanzstörung epileptische Anfälle (Koma)	Kopfschmerzen Fieber Lichtscheu Übelkeit Erbrechen Nackensteife (mäßig) akute neurologische Herdsymptomatik	akute neurologische Herdsymptomatik Kopfschmerzen Fieber nicht häufig	Kopfschmerzen Übelkeit Erbrechen selten neurologische Herdsymptomatik Fieber nicht häufig

Laborchemische Diagnose im Blut und Liquor

Die mikrobiologische Diagnostik umfasst immer die Anlage von Kulturen aus Liquor cerebrospinalis sowie Blut. Es sollte immer der Versuch eines Direktnachweises mittels Anfärbung von Bakterien und Pilzen erfolgen. Ein routinemäßiger Antigennachweis durch kommerziell verfügbarer Latexagglutinationsteste bei mikroskopisch unauffälligem Liquor ist nicht sinnvoll. Der Wert von Viruskulturen aus Liquor, Stuhl oder Rachenspülwasser ist anbetrachts der wachsenden Möglichkeiten der PCR-Methoden zum Direktnachweis des Erregergenoms rückläufig. Für virologische und molekularbiologische Untersuchungen sollten größere Volumina gesammelt werden. Bei jedem Verdacht sollten auch Serumproben gewonnen werden, um infektionsserologische Untersuchungen im Verlauf zu ermöglichen [42].

Die laborchemische Diagnostik des Liquors umfasst Zellzahl, Differenzierung, Laktat, Liquor-Serum-Glukosequotient, Gesamtprotein im Liquor und in Serum. Eine Elektrophorese von Serum und Liquor ermöglicht die Diagnose einer Schrankenstörung und die Abgrenzung einer autochthonen Immunglobulinproduktion im Liquor. Eine Antikörperbestimmung im Liquor empfiehlt sich erst, wenn im Serum virale Antikörper vorhanden sind [42].

Bestimmungen von Akutphaseproteinen im Liquor sind routinemäßig nicht empfohlen. Für die Diagnose einer eitrigen Meningitis bei immunkompetenten Patienten ist eine granulozytäre Pleozytose über 1 000 Zellen/µl typisch. Im Weiteren zeigt sich eine schwere Blut-Liquor-Schrankenstörung und eine Erniedrigung des Glukosewertes im Liquor mit meist weniger als 30 mg/dl (Liquor-Serum-Glukosequotient kleiner 0,3). Ebenso ist das Laktat im Liquor meist über 3,5 mmol/l erhöht [42]. Die Zellzahlerhöhung wie auch die Schrankenstörung ist im pädiatrisch-onkologischen Patientengut infolge einer Leuko- und Granulozytopenie sowie Kortikosteroidtherapie eher vermindert [62]. Umgekehrt werden erhöhte Zellzahlen und Proteinvermehrung häufig infolge einer chemischen Meningitis nach Knochenmarktransplantation beobachtet [70]. Im Serum sollten allgemeine Infektionsmarker bestimmt werden [47].

Die Diagnose einer Infektion des Shuntsystems im Rahmen einer intraventrikulären Therapie ist dadurch erschwert, dass es im Liquor häufig zu einer neutrophilen Pleozytose kommt, die aber nicht spezifisch sein muss, da es sich oft um eine sterile chemische Meningitis im Rahmen der intraventrikulären antitumoralen Therapie handelt [12]. Ein Anstieg der neutrophilen Pleozytose ist jedoch hinweisend auf eine Infektion, noch bevor die aus dem Shuntsystem gewonnene Liquorkultur sich als positiv erweist [51]. Im Serum bestimmte Werte für Akutphase-Proteine bieten keine diagnostische Hilfe bei der Identifikation einer Shuntinfektion [51].

Die Biopsie von Hirn- oder meningealem Gewebe empfiehlt sich zum Ausschluss eines Tumors bei unklarer Klinik und nicht eindeutigen neuroradiologischen Untersuchungsergebnissen sowie zur Spezifizierung der Therapie. Die Indikationen liegen vor bei [48] [53]:

• Nachweis unspezifischer, ringförmig kontrastmittelaufnehmender Läsionen, ohne infektiologische oder onkologische Klärung mittels Liquoruntersuchung und bildgebender Verfahren

• Mangelndem Ansprechen einer als Toxoplasma-bedingt eingeordneten Läsion nach 2 bis 3 Wochen adäquater Therapie

• Progressiver Veränderung einer Auffälligkeit im ZNS, die nicht anderweitig geklärt werden konnte

• Hinweisen auf eine Vaskulitis mittels bildgebender Verfahren, die sich mittels Liquorbefunden bestätigen lässt

Tab. 2 Erweitertes diagnostisches Vorgehen bei neurologischen Auffälligkeiten (siehe auch Kapitel FUO)

Analyse	Fragestellung
Blutzucker	Hyper- oder Hypoglykämie
Blutbild	Anämie, Hyperleukozytose, absolute Neutropenie
Kreatinin	Nierenfunktionsstörung
ALAT/ASAT, Bilirubin, NH3	Leberfunktionsstörung
CK	Herzmuskelschädigung, zerebrale Ischämie
Na, K, Ca, Mg, P, Harnstoff	Exsikkose, Elektrolytstörung
Liquor	Zellzahl, Zellmorphologie, Eiweißvermehrung, Einblutung, Zucker- und Laktatveränderung
Blutgase	respiratorische Störung, metabolische Störung
Gerinnung	Leberfunktionsstörung, Verbrauchskoagulopathie bei disseminierter intravasaler Gerinnungsstörung
Toxikologie	iatrogene Schädigung durch Überdosierung (Chemotherapie und andere Medikamente)
Endokrinologie	Schilddrüsen/Nebennierenrindenfunktionsstörung
Entzündungsparameter	Hinweis auf Sepsis

Neuroradiologische Diagnostik

Bildgebende Verfahren werden zum Nachweis der entzündlichen Veränderungen des Parenchyms und zur Evaluation der Folgen benötigt. Die neuroradiologischen Verfahren sollen insbesondere ein Hirnödem, einen Hydrozephalus, eine Blutung, einen Hirninfarkt, eine Zerebritis, eine Ventrikulitis, einen Hirnabszess, ein subdurales Empyem, parameningeale Infektionsherde (Sinusitis, Mastoiditis), intrakranielle Luft bei Durafistel, meningeale und ventrikuläre ependymale Beteiligung sowie eine Sinusvenenthrombose und Kalzifikationen als Folge der Infektion abgrenzen. Bei offener Fontanelle bietet die Sonographie des Schädels die Möglichkeit, häufige Untersuchungen ohne Sedation durchzuführen. Einschränkungen der Interpretation sind beim Nachweis von extraaxialen Flüssigkeitsansammlungen vorhanden. Die Dopplersonographie erlaubt zusätzlich eine Beurteilung der zerebralen Durchblutung. In der Regel ist die Kernspintomographie (MRT) der Computertomographie (CT) überlegen, bei Blutungen als gleichwertig zu betrachten. Die CT hat ihre Stärke in der Beurteilung von Kalzifikationen, z. B. infolge Toxoplasmose, und knöcherner Strukturen, sowie der Schnelligkeit bei der Abgrenzung von Flüssigkeitsansammlungen. Die MRT erlaubt jedoch eine bessere Unterscheidung von weißer und grauer Substanz, eine genauere Abgrenzung im Bereich der hinteren Schädelgrube, eine verbesserte Auflösung bei leptomeningealer Erkrankung und eine exaktere Diagnostik einer Sinusvenenthrombose. Umgekehrt hat die CT in akuten Situationen aufgrund ihrer Schnelligkeit Vorteile gegenüber der MRT. Da entzündliche Komponenten beurteilt werden müssen, ist immer die Kontrastmittelgabe obligat. Wenn möglich sollte neben der T₁-Wichtung eine T₂-Wichtung sowie eine diffusionsgewichtete MRT durchgeführt werden. Sinnvoll ist, wenn möglich, eine MR-Angiographie anfertigen zu lassen. CT als auch MRT kommen bei pädiatrisch-onkologischen Patienten an die Grenzen bezüglich ihrer Aussagekraft, da Kortikosteroide die Kontrastmittelaufnahme vermindern und erniedrigte Hämoglobinwerte den Nachweis und die Beurteilung des Alters intrakranieller Blutungen einschränken. Neuere Methoden wie MR-Spektroskopie und PET ermöglichen zum Teil die verbesserte Abgrenzung von Tumor, Infektion und Strahlenfolge [2] [25] [53].

Neurophysiologische Diagnostik

Ein EEG ist zum Nachweis einer fokalen oder diffusen Hirnfunktionsstörung vor allem bei klinisch noch unklarer Situation erforderlich. Es ermöglicht die Abgrenzung zu einer medikamentenbedingten Funktionsstörung, den Ausschluss eines nichtkonvulsiven Status epilepticus und den Ausschluss einer dissoziativen Bewusstseinsstörung (dann normales EEG). Bei komatösen Patienten ermöglichen somatosensibel evozierte Potenziale Aussagen zur Funktionsfähigkeit des motorischen Systems und akustisch evozierte Potenziale Aussagen zur Funktion des Hirnstamms. Zusätzlich können akustisch evozierte Potenziale zusammen mit kalorischer Prüfung Hinweise auf die Störung des vestibulokochleären Systems geben.

Antibiotische Therapie

Pharmakokinetische Aspekte der Behandlung von ZNS-Infektionen [35] [45]

Antibiotika verteilen sich nicht gleichmäßig in den einzelnen Kompartimenten des zentralen Nervensystems (Liquor, Extrazellulärraum des Hirngewebes, Intrazellularraum von Neuronen und Stützzellen). Außerdem kann man innerhalb des Liquorraumes einen ventrikulolumbalen Gradienten mit lumbal erhöhten Albumin- und Medikamentenkonzentrationen nachweisen. Die wichtigsten Parameter zur Bestimmung der Penetration in den Liquorraum sind die Liquor/Serum-Quotienten für die Konzentrationen im „steady state” und für die AUC („Area under the curve”). Häufig ist die Halbwertzeit des Liquorraumes länger als die im Serum gemessene, so dass bei der Medikation hohe Dosen möglicherweise gegenüber kurzen Dosierungsabständen eine größere Rolle spielen. Für die Penetration des Liquor und des Hirngewebe sind für die meisten Antibiotika die Lipophilie, das molekulare Gewicht und die Serumeiweißbindung entscheidend. Bei intakter Blut-Liquor und Blut-Hirn-Schranke ist die Penetration hydrophiler Antibiotika wie z. B. β-Laktam-Antibiotika und Glykopeptide deutlich vermindert und steigt während einer meningealen Entzündung an. Im Gegensatz dazu sind lipophile Substanzen (Metronidazol, Chinolone, Rifampicin) weniger von der Schrankenfunktion abhängig. Die Bestimmung der minimalen inhibitorischen Konzentration eines Antibiotikums ist besonders wichtig, da für eine rasche Sterilisation 10-mal so hohe Wirkstoffkonzentrationen der minimalen inhibitorischen Konzentration notwendig sind. Wie groß der Quotient minimale Wirkstoffkonzentration/minimale inhibitorische Konzentration mindestens sein muss, ist noch unklar. Um optimale antibakterielle Konzentrationen trotz Veränderungen der Blut-Hirn- und Blut-Liquor-Schranke zu erreichen, wendet man vornehmlich nebenwirkungsarme Antibiotika, mäßig lipophile Substanzen mit niedriger Proteinbindung und vereinzelt die Kombination intravenöser und intraventrikulärer Darreichung an. Das Wichtigste Fazit für die antimikrobielle Therapie im ZNS sind:

• Aufgrund der primär verminderten Phagozytoseaktivität sollten in vitro bakterizide Medikamente angewendet werden

• Vermeiden einer Kombination von einem bakteriostatischen mit einem bakteriziden Medikament, da die bakteriostatisch wirksame Substanz die Bakterizidie der anderen beeinträchtigen kann

• Wenn eine intrathekale Applikation notwendig ist, sollte dies aufgrund des ventrikulolumbalen Gradienten über ein intraventrikuläres System erfolgen

• bei Hinweisen auf eine zerebrale Manifestation einer Infektion, Anwendung der adäquaten ZNS-Dosis, d. h. in der Regel die höchstmögliche Dosis (Tab. [5]).

Tab. 5 Empfohlene Dosierung bei ZNS-Infektionen [2] [35] [44] [47] [56]

antibiotische Substanz	Tagesdosis pro kg KG	Dosierungsintervall	Tagesdosis Erwachsene	AUC - Liquor-Serumquotient	maximaler Anteil der CCSF an der CSerum (%)
Ampicillin	300-400 mg	q 8 h	12-15 g		14
Azlocillin	300 mg	q 8 h	10-20 g
Cefepim	150 mg	q 12 h	6 g		58
Cefotaxim	200 mg	q 8 h	8-12 g	0,12
Ceftriaxon	80-100 mg	q 12 h	4 g	0,009	9
Ceftazidim	150-200 mg	q 8 h	6-8 g	0,057
Chloramphenicol	50-80-100 mg	q 6 h	50-100 mg/kg
Ciprofloxacin	20 mg	q 8 h	1,2 g	0,26	26
Flucloxacillin	200-300 mg	q 8 h	10-20 g
Fosfomycin	200 mg	q 8 h	10-15 g	0,09
Gentamicin	5-6 mg	q 24 h	0,4 g		0-30
Meropenem	150-200 mg	q 8 h	6 g	0,047	21
Mezlocillin	300 mg	q 8 h	10-20 g
Metronidazol	30 mg	q 12 h	1,2 g
Netilmicin	7,5 mg	q 24 h	0,6 g		26
Penicillin G	250-400-500 kE	q 6 h	10-20 Mio E		10
Piperacillin	300 mg	q 8 h	10-20 g	0,051
Rifampicin	20 mg	q 8 h	750 mg	0,25	56
TMP-SMZ	20 mg	q 6 h	20 mg/kg KG	0,15
Vancomycin	60 mg	q 6 h	2-3 g		14

Intrathekale antimikrobielle Therapie

In Ausnahmefällen wird bei zerebralen Infektionen auch die intrathekale Applikation von Antibiotika, meist unter Benutzung eines Ommaya-Reservoirs, empfohlen. Erfahrungen gibt es hierzu bei Infektionen mit Methicillin-resistenten und sensiblen Staphylokokken [12] [41]. Kommt es während der systemischen Therapie mit Vancomycin nicht zur Entfieberung, ist der klinische und/oder bildgebende Verlauf progredient, bzw. ist der Liquor in Kontrollpunktionen weiterhin positiv, kann bei bekannter schlechter Penetration der Blut-Hirn-Schranke durch Vancomycin die direkte intrathekale Gabe erfolgen. Die Empfehlungen zu Dosis, Dauer und Liquorspiegeln sind kontrovers. Die mehrheitlich empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 10 mg für Säuglinge und 20 mg für Schulkinder [41] [50]. Die Dauer der Behandlung beträgt 7 Tage. Die Liquorkultur sollte im Regelfall schon nach 2-3 Gaben steril sein. Die im Liquor gemesssenen Talspiegel sollten bei 5 µg/ml liegen [3]. Aufgrund der nachgewiesenen ototoxischen Potenz von intrathekal appliziertem Vancomycin müssen Hörtests erfolgen [29]. Da bei alleiniger intrathekaler Vancomycingabe die entsprechenden Spiegel im Serum extrem niedrig sind, empfehlen einige Autoren parallel zur intrathekalen auch die systemische Gabe von Vancomycin, um die Entwicklung von Resistenzen zu vermeiden [50]. Für die intrathekale Anwendung von Imipenem als auch Penicillin besteht eine relative Kontraindikation aufgrund seiner epileptogenen Potenz bei Kindern mit bakterieller Meningitis. Dies gilt nicht für Meropenem [21].

Einige wenige Fallbeschreibungen gibt es zur intrathekalen Behandlung mit Quinpristin/Dalfopristin bei Shuntinfektionen mit Vancomycin-resistentem E. faecium über den Shunt [67] [72]. Die Indikation entsprach der von i. th. Vancomycin, d. h. wurde aufgrund der bekannten schlechten Penetration durch die Bluthirnschranke mit der alleinigen i. v. Gabe von Quinpristin/Dalfopristin keine Liquorsanierung erreicht, wurde die systemische um die intrathekale Therapie mit 1-5 mg täglich für 3-8 Tage erweitert. Allerdings kam es zum Teil zu erheblichen toxischen Enzephalopathien mit Hirnödem, Hydrozephalus und zerebralen Infarkten [26]. Daten zu Kindern gibt es für diese Anwendung bisher nicht. Im Weiteren werden auch intrathekale Gaben über Reservoire mit intraventrikulären Schenkeln von Gentamicin, Methicillin [41], Arbekacin bei Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus [39], Polymixin B bei Ceftazidim-resistenten Klebsiellen [58] und Colistin bei Carbapenem-resistentem Acinetobacter [22] berichtet. Dies sind ausnahmslos Kasuistiken. Es gibt bisher nur eine randomisierte Studie, die die Wertigkeit einer intraventrikulären antibiotischen Therapie im pädiatrischen Bereich evaluiert. Hierbei ergab sich, dass intraventrikuläre antibiotische Therapie zusätzlich zur intravenösen antibiotischen Therapie bei gramnegativer Meningitis pädiatrischer immunkompetenter Patienten sogar mit einer erhöhten Mortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe mit alleiniger intravenöser Behandlung assoziiert war. Infolgedessen wurde in dieser Cochrane-Analyse von einer intraventrikulären antibiotischen Therapie abgeraten [60].

Auch Amphotericin B penetriert die Blut-Hirn-Schranke schlecht. Gelingt die antimykotische Sanierung nicht mit der systemischen Therapie, gibt es einzelne Berichte, diese durch die intrathekale Applikation von Amphotericin B zu erzielen [9] [11] [20] [31]. Die Anwendung wurde im Regelfall mit Hydrokortison kombiniert. Daten zur Höchstdosis, Clearance oder Therapiedauer gibt es bisher nicht. Als Nebenwirkung der i. th. Amphotericin-B-Therapie sind Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerz, Übelkeit, Erbrechen, Glieder- und Muskelschmerzen sowie Gewichtsverlust beschrieben. Liposomales Amphotericin B wurde bisher zur i. th. Therapie nicht eingesetzt. Im Tierversuch erweist es sich aber als deutlich weniger toxisch im Vergleich zum konventionellen Amphotericin B [14]. Eine Zulassung von Amphotericin B für die i. th. Anwendung gibt es bisher nicht.

Empirische Therapie einer ZNS-Infektion

Die Behandlung klinisch und/oder mikrobiologisch ungesicherter zerebraler Infektionen erfolgt nach validierten Therapiekonzepten wie sie auch für die Therapie unklaren Fiebers gelten [32] [37] [56] [57]. Zerebrale Infektionen sind aber insgesamt eine seltene Ursache unklaren Fiebers in der Granulozytopenie (< 1 %) [62]. Das Erregerspektrum ist dem bei unklaren Fieber in der Granulozytopenie gleich. Die Lumbalpunktion zur Liquordiagnostik sollte unbedingt vor Beginn der empirischen antimikrobiellen Therapie erfolgen, da sonst die Rate positiver Befunde deutlich abnimmt. Ein sofortiger Behandlungsbeginn ist prognostisch entscheidend [66]. Bei Patienten mit fokalen neurologischen Ausfällen bzw. Papillenödem sollte vor einer Lumbalpunktion möglichst eine bildgebende Untersuchung erfolgen und vorher die empirische Therapie begonnen werden, da bei Verzögerung die Mortalität nachweislich ansteigt [5] [68]. Weitere Kontraindikationen für eine Lumbalpunktion sind bildgebende Hinweise auf erhöhten intrakraniellen Druck und klinische Zeichen der Herniation.

Aufgrund des Erregerspektrums bei Hirnabszessen sollte immer bis zur Klärung des Erregers eine antibakterielle mit einer antimykotischen Therapie verbunden werden. In den letzten Jahren hat sich antibakteriell die Kombination aus Cefotaxim/Cetriaxon mit Metronidazol als sinnvoll erwiesen. Auch die zerebrale Toxoplasmose besitzt eine Neigung zur Abszessbildung, spielt aber, im Gegensatz zu Patienten mit AIDS, bei hämatologisch/onkologischen Patienten nur eine untergeordnete Rolle. Die Therapie besteht in einer Kombination aus Sulfadiazin und Pyrimethamin [19]. Weitere Therapieoptionen sind im Kapitel zu Parasitosen aufgeführt. Zerebritische Stadien können noch alleine antimikrobiell behandelt werden, im weiteren Verlauf ist jedoch die chirurgische Intervention notwendig, da ansonsten die Mortalität und Morbidität sprunghaft ansteigt [54].

Erregerspezifische Therapie von Bakterien, Pilzen und Viren

Hierzu gibt es ausführliche Empfehlungen im Kapitel der Behandlung einzelner Erreger.

Empirische Therapie der Infektion von intrazerebralen Katheterinfektionen

Bei Patienten mit intrazerebralen Kathetern (Rickham-Reservoir, Ventrikel-Shunt, Ommaya-Reservoir) muss neben Staphylococcus aureus und Koagulase-negativen Staphylokokken (KNS) (meist Staphylococcus epidermidis) auch mit einer Infektion durch gramnegative Erreger (einschließlich Pseudomonas) gerechnet werden [40]. Für KNS besteht eine Wirksamkeitslücke in der empirischen initialen Antibiotika-Therapie, so dass die zusätzliche Gabe eines Glykopeptids notwendig wird, eventuell kombiniert mit dem gut liquorgängigen Rifampicin [1]. Selten ist die Shuntinfektion durch anaerobe Keime. Dabei handelt es sich einerseits um Keime der Hautflora (Propionibacterium acnes), andererseits um Keime des Gastrointestinaltraktes (Lactobacillus), die bei Perforationen des Darmes durch den peritonealen Anteil des Shuntes aszendieren [6]. Bei Resistenz gegenüber Penicillinen sind die gut liquorgängigen Antibiotika Metronidazol, Chloramphenicol und Meropenem wirksam [7]. Manche Autoren kommen zu dem Schluss, dass eine alleinige antibiotische Therapie zur nachhaltigen Keim-Sanierung häufig ausreicht [12] [41]. Anderen Autoren reicht bei einer Shuntinfektion in der Regel die alleinige antibiotische Therapie nicht aus. In 50-80 % der Fälle ließ sich die Fremdkörperinfektion nur durch die zusätzliche Shunt-Explantation und vorübergehende Anlage einer externen Liquordrainage nachhaltig sanieren [74]. Etwas geringer waren die Angaben in einer Untersuchung bei einem pädiatrisch-onkologischen Kollektiv mit Meningitis bei liegendem ZNS-Ableitungssystem: nur in 25 % der Fälle war eine Keimsanierung erst nach Explantation des Shuntsystem möglich [62]. Zusammengefasst liegen keine ausreichend kontrollierten Daten vor, so dass die Empfehlung, die Sanierung des Liquors nach Entfernung des Shuntsystems zu erreichen und hernach eine Reimplantation erwägen, lauten muss.

Unerwünschte Wirkungen der antimikrobiellen Therapie auf das ZNS

Das Ansprechen der Erreger auf die Therapie wird vordergründig anhand der Funktionsprüfung des ZNS beurteilt. Dabei muss man beachten, dass antimikrobielle Substanzen folgende Komplikationen auslösen können [53]:

• Epileptische Anfälle (Penicilline, Amphothericin B, Metronidazol, Ciprofloxacin, Acyclovir, Foscarnet, Praziquantel, Isoniazid)

• Bewusstseinstrübung (Ciprofloxacin, Ofloxacin, Rifampicin, Flucytosin, Acyclovir, Foscarnet, Isoniazid)

• Hörstörung (Aminoglykoside, Erythromycin, Azithromycin, Minocyclin)

• Periphere Neuropathie ( Metronidazol, Amphothericin B, Isoniazid)

Supportivmaßnahmen

Antiinflammatorische Therapie

In klinischen Studien bei Kindern mit H.-influenzae-b- und Pneumokokken-Meningitis jenseits der 8. Lebenswoche konnte außerhalb des onkologischen Krankenguts nachgewiesen werden, dass der Einsatz von Dexamethason den intrakraniellen Druck, die überschießende Zytokin-vermittelte Entzündungsreaktion, sowie das Hirnödem reduziert. Damit verbunden ist eine signifikante Reduktion der audiologischen und neurologischen Spätschäden [69] [71]. Bei der Meningokokken-Meningitis sind die Daten unzureichend. Eine Dexamethasontherapie kann über 2 bzw. 4 Tage mit je 2-mal 0,4 bzw. 0,2 mg/kg KG erwogen werden [65]. Die erste Gabe des Glukokortikoids sollte 15-20 min vor oder zumindest gleichzeitig mit der ersten Antibiotika-Gabe erfolgen. Auch bei der Tbc-Meningitis gibt es Hinweise, dass die Behandlung mit Kortikosteroiden den neurologischen Endstatus verbessert [17]. Im Erwachsenenbereich ist lediglich bei bakterieller Meningitis und Liquorzellzahl > 1 000/µl eine Dexamethasonprophylaxe ausreichend gesichert [47].

Die Gabe von Kortikosteroiden beim Hirnabszess wird kontrovers diskutiert. Bei Nachweis eines deutlich raumfordernden perifokalen Ödems wird von vielen Autoren zur Senkung des intrakraniellen Drucks Dexamethason empfohlen. Die Dauer variiert zwischen wenigen Tagen und 2 Wochen [64]. Neue Untersuchungen am Tiermodell zeigen allerdings, dass Dexamethason bei der Meningitis die neuronale Apoptose im Hippocampus verstärken kann [44]. Werden in dieser Richtung weitere Erkenntnisse gewonnen, muss in Zukunft möglicherweise erneut eine Risiko-Nutzen-Abwägung hinsichtlich einer Kortikosteroidtherapie erfolgen. Bei der zerebralen Toxoplasmose wird bis zum Abklingen der akuten Symptome die Einnahme von Glukokortikoiden empfohlen [19]. Diese Daten wurden an immunkompetenten Patienten gewonnen. Ob sie auf das pädiatrisch-onkologische Patientengut übertragen werden kann, ist nicht untersucht. Eine Kortikoidsteroidtherapie kann bei beginnender Regeneration der Knochenmarkfunktion eine mögliche positive Wirkung haben. Wichtig ist zu bedenken, dass bei Gabe von Kortikosteroiden die Liquorgängigkeit von Glykopeptiden vermindert ist und entsprechend andere Antibiotikakombinationen empfehlenswert sind [49].

Antikonvulsive Therapie

Zerebrale Anfälle können in bis zu 40 % bei pädiatrischen immunkompetenten Patienten im Rahmen einer bakteriellen Meningitis auftreten. Diese führen zu einer Erhöhung des intrakraniellen Druckes und verbrauchen die zerebralen Energiereserven. Eine vermehrte Anfallsaktivität führt somit zur Aggravation von zytotoxischer als auch vasogener Ödembildung. Daher empfiehlt es sich, die Patienten rechtzeitig antikonvulsiv mit Lorazepam, Diazepam, Phenobarbital oder Phenytoin zu behandeln [2] [52]. Anfälle waren in einer Serie von pädiatrisch-onkologischen Patienten mit ZNS-Infektionen signifikant mit erhöhter Mortalität und Morbidität assoziiert [62].

Chirurgische Maßnahmen

Die definitive Diagnose eines Abszesses erfordert eine stereotaktische Punktion mit mikroskopischer und kultureller Untersuchung [53]. Die Feinnadelaspiration ist bei normalen Gerinnungsverhältnissen ein Eingriff mit nur geringer Komplikationsrate mit einer Morbidität bzw. Mortalität von jeweils 0,7 % [24]. Eine primär antibiotische und antimykotische Therapie kommt beim zerebritischen Frühstadium vor Bildung der Abszessmembran, bei inoperablen Patienten in schlechtem Allgemeinzustand, bei Hirnstammabszessen, bei Abszessen unter 2 (-3) cm, oder auch bei Patienten mit multiplen Abszessen in Betracht. Hier bleibt nach stereotaktischer Aspiration des größten Herdes zu Diagnosezwecken meist nur die alleinige antibiotische Therapie [63]. Für alle übrigen Fälle wird für die Therapie des Hirnabszess generell ein kombiniertes therapeutisches Vorgehen empfohlen, d. h. antimikrobielle Therapie und Chirurgie [38]. Die weltweit am meisten akzeptierten Richtlinien sehen eine Indikation zur Aspiration oder Exzision ab einer Abszessgröße von 2,5 cm im Durchmesser [10] [36]. Handelt es sich um eine rhinozerebrale Mukormykose, sollte zudem, wo anatomisch möglich (Nasenhöhle, Nasennebenhöhle, Knorpel), ein Débridement erfolgen [46].

Bei ca. ⅓ der Patienten mit Meningitis ist ein subduraler Erguss nachweisbar. Dieser ist meist symptomlos und spontan regredient. Eine Indikation für eine Nadelpunktion besteht bei klinischem Verdacht eines Empyems, einem schnell zunehmenden Kopfumfang ohne Hydrozephalus, fokalen neurologischen Symptomen und Hinweisen auf erhöhten Hirndruck.

Monitoring

Die Meningitis/Enzephalitis erfordert bereits bei Verdacht eine stationäre und gegebenenfalls intensivmedizinische Überwachung. Diese kann das Monitoring des Hirndrucks, evtl. mit einer Hirndrucksonde, das Monitoring von Elektrolyten und Ausscheidung zur Erfassung einer inadäquaten ADH-Produktion, sowie das Monitoring von neurologischem Status und Krampfbereitschaft ermöglichen.

Bei mikrobiologisch und/oder klinisch gesicherten Infektionen sollte zur Sicherung des Behandlungserfolges noch während der antimikrobiellen Therapie eine Wiederholung der Diagnostik erfolgen (Liquor, CT, MRT). Bei einer unkomplizierten Meningitis mit rascher klinischer Besserung nach Beginn der antibiotischen Therapie verzichten einige Autoren auf eine Kontrollpunktion des Liquors. Die Mehrheit empfiehlt aber zur Therapiekontrolle eine erneute Liquorentnahme nach 48 h. In jedem Falle sollte eine Wiederholung der Punktion bei Auftreten neuer neurologischer Symptome stattfinden [15]. Sie sollte insbesondere auch dann erwogen werden, wenn gleichzeitig die Gabe von Dexamethason erfolgt, da Kortikosteroide die klassischen Parameter des Behandlungserfolges (Fieber, Entzündungszeichen, Ödem) verschleiern [49]. Insbesondere können durch hohe Dosen Dexamethason auch zuvor erfolgreich behandelte Erkrankungen reaktiviert werden. Bei entsprechender Anamnese sind sogar serielle Lumbalpunktionen gerechtfertigt [53]. Da bei sehr kleinen Kindern die klinische und anamnestische Exploration nur unzureichende Daten liefert, empfehlen manche Autoren nach Absetzen der Antibiotika eine nochmalige Liquorpunktion zur Kontrolle des Therapieerfolges durchzuführen, eventuell kombiniert mit einer bildgebenden Untersuchung, um intrakranielle Komplikationen auszuschließen [55]. Gerade die bildgebenden Untersuchungen (MRT/CT) haben ihren Stellenwert weniger bei der primären Diagnostik der Meningitis/Enzephalitis, sondern vielmehr in deren Verlaufskontrolle. Komplikationen wie Hydrozephalus, Hirninfarkt, Sinusvenenthrombose und Hirnabszess können hierdurch erfasst und verlaufsdokumentiert werden. Insbesondere das MRT eignet sich sehr gut zur Stadiendokumentation eines Hirnabszesses. Um die Regredienz des Abszesses zu verfolgen werden MRT- bzw. CT-Kontrollen in ca. 2-wöchigen Abständen empfohlen [27] [53].

Zu den Basismaßnahmen der Hirnödem-Therapie gehören das „minimal handling”, Kopfmittellage bei 30° hochgelagertem Oberkörper, eine suffiziente Antipyrese, Normovolämie, Normotonie, Normonatriämie und eine Analgosedierung. Die Entscheidung zur Intubation und Beatmung sollte frühzeitig gestellt werden, angestrebt ist die Normoventilation. Die Hyperventilation zur Senkung des intrakraniellen Blutflusses ist bei Kindern obsolet, da es mittelfristig zum Rebound des Hirnödems kommt [55]. Die intrakranielle Druckmessung kann intraparenchymatös per Camino-Druck-Sonde oder mit einem intraventrikulär platzierten Katheter erfolgen. Spezielle Maßnahmen zur ICP-Senkung sind Diuretika kombiniert mit Mannitol 20 %, in Einzelfällen auch die Gabe von Natrium, eine milde Hyperventilation und die supranarkotische Barbiturattherapie.

Grundsätzlich muss die Ätiologie des intrakraniellen Druckes geklärt werden, um kausale Maßnahmen einzuleiten. Der Hydrocephalus communicans ist eine häufige Komplikation. Die frühzeitige Anlage einer Drainage zur Entlastung von Liquor trägt wesentlich zur Senkung der Mortalität und der neurologischen Spätschäden bei.

Akute Komplikationen

Die Mortalität der bakteriellen ZNS-Infektion beim immunkompetenten Kind liegt um 5-10 % [33]. Beim erwachsenen onkologischen Patienten liegt sie deutlich höher mit 60 % [53]. Insbesondere bei Pilzabszessen liegt sie mit 42-77 % extrem hoch [23]. Bei der zerebralen Aspergillose liegt sie sogar bei über 90 % [16]. Bei onkologischen Patienten aus der pädiatrischen Gruppe gibt es bisher nur eine monozentrische retrospektive Studie, die sich mit den späten Komplikationen und der Mortalität der bakteriellen und fungalen Meningitis befasst. Bei den 40 untersuchten Kindern lag die Mortalität bei 13 %. Die Neutropenie als Risikofaktor spielt eine wesentliche Rolle: Alle fünf Patienten, die an den Folgen der Meningitis verstarben, stammten aus dieser Gruppe (entsprechend 48 %) [62]. Die Angaben zur Meningitis-bedingten Mortalität bei erwachsenen Patienten mit Neutropenie liegen mit 86 % deutlich höher [34].

Kreislaufprobleme entwickeln sich meist während der frühen Phase der Meningitis. Der Schock ist eine ernste Komplikation der Meningitis [28]. In der Vergangenheit wurde angenommen, dass es bei Patienten mit Meningitis bzw. Enzephalitis zu einer vermehrten ADH-Ausschüttung (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion) kommt. Die Folge ist eine hypotone Hyperhydratation mit akuter Hyponatriämie. In experimentellen und klinischen Untersuchungen zeigte sich allerdings, dass die erhöhten ADH-Werte eher auf eine adäquate Hormonantwort auf nicht registrierte Hypovolämien hindeuten, und dass dementsprechend in dieser Situation eher großzügige Volumensubstitutionen therapeutisch indiziert sind [43]. Diese Erkenntnis ist wichtig, da der systemische Blutdruck auf einem Niveau gehalten werden sollte, der ausreicht, um eine ausreichende zerebrale Perfusion zu gewährleisten [18].

Ein Drittel der Patienten entwickelt vor, während und innerhalb der ersten Tage nach stationärer Aufnahme zerebrale Krampfanfälle. Obwohl die meisten Krampfanfälle generalisiert sind, sind fokale Krampfanfälle prognostisch in Bezug auf Mortalität und neurologische Spätschäden ungünstiger. Ebenfalls prognostisch ungünstig sind therapierefraktäre Anfälle, solche, die über den 4. Tag des stationären Aufenthalts hinaus noch persistieren, und solche, die erstmals zu einem späten Zeitpunkt auftreten [28] [62]. Fokale neurologische Symptome wie Hemiparese, Tetraparese, Gesichtsnervenlähmungen und Sehstörungen können bereits in der frühen Krankheitsphase auftreten. Sie können durch einen kortikalen Nekrosebezirk, eine okklusive Vaskulitis oder eine Thrombose der kortikalen Venen verursacht sein. Nicht selten persistieren diese fokalen neurologischen Schäden [59]. Eine Ausbreitung des meningealen inflammatorischen Prozesses bis in den Subarachnoidalraum kann den II., III., VI.-VIII. Hirnnerven miteinbeziehen [8].

Hirndruck als frühe Komplikation einer ZNS-Infektion kann sich rasch entwickeln und durch ein generalisiertes Hirnödem, eine Liquor-Abflussstörung (Blockierung der basalen Zisternen, entzündliche Adhäsion der Leptomeningen), eine venöse Abflussbehinderung (Sinusvenenthrombose), oder eine intrakranielle Raumforderung (Abszess) verursacht werden [73]. Gefürchtet, aber selten ist die Einklemmung der Tonsillae cerebelli. Die intrakranielle Hirndruckmessung in der Akutphase verbessert den neurologischen Endstatus wesentlich.

Pilze führen aufgrund eines hohen Angiotropismus zu typischen Komplikationen [13]. Bei Invasion mittlerer und großer Arterien und Venen kommt es durch Ausbildung breiter Hyphen zu Okklusionen mit Thrombosen oder zum Teil zu ausgedehnten nekrotisch-hämorrhagischen Infarkten und sekundären Abszessen [4] [46]. Mittelgroße Pseudomyzelien (Candida) okkludieren eher kleine Gefäße und führen durch Störung der Mikrozirkulation zu Nekrosen des umgebenden Gewebes und zu Mikroabszessen. Bisher gibt es keine gesicherte Behandlungsoption der septischen Thrombosen, die antikoagulative Therapie wird kontrovers diskutiert.

Hämorrhagische Hirninfarkte sind eine seltene Komplikation. Ursächlich ist die Produktion eines dickflüssigen Exsudates, das zu einer Vaskulitis mit Perforation der Gefäße und schließlich zum Hirninfarkt führen kann. Betroffen sind v. a. die Gefäße der Hirnbasis, insbesondere der Basalganglien.

In mehr als ⅓ der Patienten mit Meningitis sind subdurale Ergüsse nachweisbar. Sie sind im Allgemeinen symptomlos, werden im Regelfall wieder resorbiert und hinterlassen gewöhnlich keine neurologische Schäden [61]. Nur sehr selten entwickelt sich ein Empyem.

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