Akutes Nierenversagen bei Sepsis Strategien zur Prävention

Ein akutes Nierenversagen tritt bei etwa 23% der Patienten mit schwerer Sepsis und bei 51% mit septischem Schock auf, wenn die Blutkulturen positiv sind. Die Kombination ist mit einer Sterblichkeitsrate von bis zu 70% verbunden und damit ein ernstes medizinisches Problem. Neuere Erkenntnisse über die pathophysiologischen Vorgänge haben zu klinischen Interventionen geführt, die ein akutes Nierenversagen bei einer Sepsis abmildern bzw. verhindern können. In einem Übersichtsartikel beschreiben Robert W. Schrier und Wei Wang von der University of Colorado, Denver, USA, die Therapiemöglichkeiten (NEJM 2004; 351: 159-169).

So wurde nachgewiesen, dass Arginin- Vasopressin bei Patienten mit septischem vasodilatatorischen Schock den Blutdruck anhebt, auch wenn andere vasopressorisch wirkende Hormone wie Norepinephrin und Angiotensin II nicht ausreichend wirken. Arginin-Vasopressin kann den Blutdruck um 25 bis 50 mmHg steigern und somit eine renale Ischämie bei Hypotonie verhindern helfen.

Glukokortikoide verstärken den Effekt der Katecholamine. In einer Studie wurden Patienten mit septischem Schock und druckresistenter Hypotonie 7 Tage mit i.v. Hydrocortison 50 mg als Bolus alle 6 Stunden plus Fludrocortison 50 µg oral pro Tag behandelt. Die 28-Tage-Mortalitätsrate nahm im Vergleich zur Plazebogruppe signifikant ab (63 vs. 53%). In dieser Studie wurde nichts über die Nierenfunktion berichtet. Es ist jedoch bekannt, dass ein septischer Schock bei 38% der Patienten mit negativen Blutkulturen und bei etwa der Hälfte der Patienten mit positiven Kulturen mit einem akuten Nierenversagen verbunden ist.

Weiter wurde gezeigt, dass eine zielgerichtete Therapie in den ersten 6 Stunden nach Einlieferung eines Sepsis-Patienten im Vergleich zur Standardbehandlung die Multiorgandysfunktion und die Mortalität signifikant senken kann. Zur zielgerichteten Behandlung gehörte die frühe Volumengabe, Vasopressoren zur Anhebung des Blutdrucks über 65 mmHg und Erythrozytentransfusionen zur Steigerung des Hämatokrits auf über 30%, wenn die zentralvenöse Sauerstoffsättigung unter 70% lag.

Andere Studien haben ergeben, dass die Dauer der künstlichen Beatmung bei Patienten mit Sepsis und akutem Nierenversagen im Zusammenhang mit der Sterblichkeit steht. Die tägliche Unterbrechung einer kontinuierlichen Sedativa-Infusion bei beatmeten Patienten verkürzte in einer Untersuchung die Beatmungszeit (7,3 vs. 4,9 Tage) und die Verweildauer auf der Intensivstation (9,9 vs. 6,4 Tage) signifikant.

Eine weitere Methode zur Prävention eines sepsisbedingten akuten Nierenversagens ist die Behandlung der Hyperglykämie. Hohe Blutglukosespiegel verschlechtern die Funktion der Leukozyten und Makrophagen. In einer randomisierten Studie mit 1548 Patienten wurde Insulin zur Aufrechterhaltung eines Blutglukosespiegels zwischen 80 und 110 mg/dl gegeben. Die Gruppe mit der engmaschigen Glukosekontrolle hatte eine signifikant verringerte Mortalitätsrate auf der Intensivstation im Vergleich zur konventionell therapierten Gruppe, bei der Insulin nur bei Blutglukosespiegeln über 215 mg/dl eingesetzt wurde (4,6 vs. 8%). Weiterhin nahmen die positiven Blutkulturen um 46% ab, das akute, dialysepflichtige Nierenversagen um 41% und ein Multiorganversagen trat bei 8 vs. 33 Patienten in der konventionell behandelten Gruppe auf. Andere Studien unterstützen den Nutzen einer Blutglukosekontrolle, aber mit einem weniger strengen Ziel und Spiegeln unter 145 mg/dl.

Die Studien zu einer intensivierten Dialyse sind überzeugend, führen die Autoren des Übersichtsartikels aus. So war in einer Untersuchung eine tägliche Hämodialyse im Vergleich zur Hämodialyse jeden 2. Tag mit einer signifikant niedrigeren Sepsis-Rate verbunden (22 vs. 46%), einer geringeren Mortalität (28 vs. 46%) und einer kürzeren Dauer des akuten Nierenversagens (im Mittel 9±2 vs. 16±6 Tage). In einer Untersuchung mit kontinuierlicher venovenöser Hämofiltration konnte bei einer Ultrafiltrationsrate von 35 oder 45 ml/kg pro Stunde im Vergleich zu 20 ml/kg pro Stunde die Überlebensrate beim akuten Nierenversagen signifikant verbessert werden.

Fazit

Letztendlich kann eine Verbrauchskoagulopathie zu glomerulären Mikrothromben und einem akuten Nierenversagen führen. In der prospektiven, randomisierten Studie PROWESS (Recombinant Human Activated Protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) konnte gezeigt werden, dass Protein C (Drotrecogin alfa) signifikant die Überlebensrate von Patienten mit schwerer Sepsis im Vergleich zu Plazebo verbessert (75,3 vs. 68,3%).

Dr. Ralph Hausmann, Frankfurt

Erster Kommentar

A. Depta

In der Praxis ist ein differenziertes Vorgehen notwendig

Die Sepsis ist ein Krankheitsbild, dem allein in den USA jährlich mehr Menschen zum Opfer fallen als dem Myokardinfarkt. Im Verlauf einer Sepsis ist die Funktion verschiedener Organe gestört oder vollständig ausgefallen. Neben pulmonalen, hepatischen und kardiovaskulären Komplikationen ist die Niere nahezu immer betroffen.

Schrier und Wang beschreiben in ihrem Artikel "Acute Renal Failure and Sepsis" (NEJM 2004; 351: 159-169) die Pathophysiologie und Therapie des septischen Nierenversagens. Die während einer Sepsis charakteristischerweise gesteigerte Cytokinproduktion aktiviert die NO-Synthase mit der Folge einer erhöhten Freisetzung von Stickoxid (NO). NO, ein potenter Vasodilatator, führt gemeinsam mit anderen Faktoren (z.B. einer Laktazidose) zu einem Versagen der körpereigenen Vasopressoren Noradrenalin und Vasopressin. Die konsekutive arterielle Hypotension mit Reduktion der Organperfusion und Störung der Organfunktion, die veränderten Starling-Kräfte und die endotheliale Dysfunktionen bewirken einen Übertritt von Flüssigkeit aus dem Intravasalraum in das Interstitium. Besonders bemerkbar macht sich dies an der Lunge: Der Übertritt von Flüssigkeit in das Lungengewebe verlängert die Diffusionsstrecke ebenso wie die Compliance. Aggraviert wird diese Situation, wenn in der Anfangphase einer Sepsis eine aggressive Volumentherapie auf eine Nierenfunktionsstörung trifft.

Die Schädigung der Niere selbst ist Folge einer renalen Vasokonstriktion bei intakter Tubulusfunktion mit erhöhter Reabsorption von Natrium und Wasser. Dieser Vorgang führt zu einer prärenalen Azotämie und einer erhöhten Exkretion von Natrium als Zeichen der tubulären Dysfunktion bis hin zur tubulären Nekrose. Das in der Niere unter normalen Bedingungen gebildete NO kann der Vasokonstriktion nicht entgegenwirken, da die in der Niere durch cGMP vermittelte Freisetzung von NO während der Sepsis herabreguliert ist.

Die renale Vasokonstriktion ist Folge einer gesteigerten Aktivität des Sympathikus während der septischen Phase, eines aktivierten Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und einer erhöhten Vasopressin-Ausschüttung. Im weiteren Verlauf bewirken die pathologische Freisetzung von Endothelin und die Aktivierung des Gerinnungssystems mit Bildung von Mikrothromben eine renale Ischämie und leiten den Ausfall der renalen Funktion endgültig ein.

Der Artikel beschreibt weiterhin, wie die durch Cytokine und Chemokine verursachte Immunantwort während der Sepsis zu Organläsionen führt, ohne dass diese inflammatorischen Prozesse gegenwärtig therapierbar wären.

Schrier und Wang geben im Abschnitt "Early Resuscitation" das aktuelle Prinzip der zielgerichteten Therapie der Sepsis mit Flüssigkeitssubstitution, Katecholamintherapie und Gabe von Erythrozyten wieder. Ausgerichtet nach den Parametern (a) mittlerer arterieller Druck (MAP) mit einem Zielwert von mehr als 65 mmHg zur Erhaltung einer adäquaten Organperfusion und (b) zentralvenöse Sauerstoffsättigung (SvO2) mit einem Zielwert von mehr als 70%. Diese Therapiebeschreibung stellt jedoch nur einen groben Überblick über Maßnahmen dar, die während einer zielorientierten Sepsistherapie vor allem in der Anfangsphase einer Sepsis notwendig sind. Eine adäquate Volumentherapie richtet sich nach den heutigen Empfehlungen nicht alleine nach dem MAP. Mit in die Therapieentscheidung einbezogen wird der zentralvenöse Druck (ZVD), an dessen Zielbereich von 8-12 mmHg sich die Volumensubstitution orientiert. Die ausschließliche Betrachtung absoluter ZVD-Werte ist zu initialen Abschätzung der Volumentherapie nicht geeignet, da der ZVD neben dem intravasalen Volumenstatus auch vom Widerstand des Kapazitätssystems, dem intrathorakalen Druck und der rechtsatrialen Funktion determiniert wird. Als Verlaufsgröße erscheint der ZVD jedoch neben anderen Parametern zur Steuerung der Volumentherapie geeignet. Ein moderneres, wenn auch invasiveres Messverfahren rückt derzeit mehr und mehr in den Mittelpunkt, mit dem sich der Volumenstatus, die kardiale Funktion, der vaskuläre Widerstand, das globale enddiastolische Volumen und das extravaskuläre Lungenwasser mittels eines Thermodilutionsverfahrens bestimmen lassen: das PICCO-Messverfahren. Mit den erhaltenen Messwerten lässt sich bei Patienten in der Sepsis die Volumen- und Katecholamintherapie adäquat ausrichten. Eine differenzierte Volumen- und Katecholamintherapie gestaltet sich gerade in der für den Behandlungsverlauf so wichtigen Anfangsphase einer Sepsis mit dem Ziel der Erhaltung der Organfunktion komplexer, als es in dem vorliegenden Artikel Erwähnung findet.

Zudem ist die erwähnte Substitution von Erythrozyten zur Erhaltung einer SvO2 > 70%, falls die oben erwähnten Therapiemaßnahmen nicht greifen, in den Empfehlungen zur Sepsistherapie nicht unumstritten. Durch Bluttransfusionen wird sowohl die Mikrozirkulation, als auch die Immunkompetenz bei kritisch Kranken ungünstig beeinflusst.

Die ansonsten beschriebenen Therapieansätze einer intensivierten Insulintherapie zur Kontrolle der Plasmaglukosekonzentration mit Einstellung der Blutzuckerwerte innerhalb von 100-140 mg/dl, die Gabe von aktiviertem Protein C und die supportive Infusion von 200 mg Hydrokortison pro Tag stellen allgemeingültige Behandlungsprinzipien während der Sepsis dar. Der Einsatz eines Nierenersatzverfahrens bei akuter Niereninsuffizienz - zum einen zur Flüssigkeitsbilanzierung und zur Elimination der nierenpflichtigen Substanzen, zum anderen aber auch als eine Möglichkeit Zytokine aus dem Kreislauf zu eliminieren ist etabliert.

Insgesamt lierfert der vorliegende Artikel von Schrier und Wang eine korrekte und aktuelle Präsentation pathophysiologischer Prozesse der Nierenschädigung bei Sepsis. Die dargestellten Therapieprinzipien stellen einen Überblick dar, in der Praxis ist jedoch ein differenziertes Vorgehen in der Sepsistherapie notwendig, um im Hinblick auf eine Prävention der septischen Nierenschädigung ein Nierenversagen zu vermeiden bzw. zu behandeln.

Literatur beim Autor

Dr. Arno Depta, Dr. Matthias David,

Prof. Dr. Christian Werner, Mainz

Zweiter Kommentar

Ermutigende Ergebnisse, aber weitere Forschunge notwendig

Bei schwerer Sepsis oder septischem Schock kommt es häufig komplizierend zu Organdysfunktionen bis hin zum Multiorganversagen. Dadurch steigt die Mortalität bis auf 70 % an, was ein ernsthaftes intensivmedizinisches Problem darstellt, dem man nicht genug Beachtung entgegenbringen kann. In den letzten Jahren haben sich, meist abgeleitet von tierexperimentellen Untersuchen an Sepsismodellen, zahlreiche therapeutische Ansätze ergeben. Kritisch muss man jedoch feststellen, dass die meist euphorisch begonnenen Untersuchungen klinisch nicht den erwünschten Erfolg gebracht haben. Da bei der Sepsis nahezu alle humoralen und zellulären Regulation-/Kaskadensysteme des Körpers tangiert werden, ist es im Nachhinein nicht verwunderlich, dass man mit monokausalen Therapieansätzen bis auf wenige Ausnahme, wie z.B. der Gabe von rekombinantem humanen aktivierten Protein C (rhAPC), keinen signifikanten Erfolg im Sinne einer Mortalitätsreduktion erzielen konnte.

Bei schwerer Sepsis oder septischem Schock wird oft als erstes Organ die Niere in Mitleidenschaft gezogen. Das akute Nierenversagen (ANV) tritt bei Patienten abhängig vom Schweregrad der Sepsis mit einer Inzidenz von 23-51 % auf und verschlechtert die Prognose des Patienten. Im obigen Review-Artikel wird insbesondere auf das akute Nierenversagen im Rahmen einer schweren Sepsis oder des septischen Schocks eingegangen. Es werden tierexperimentelle Daten bezüglich der Entwicklung des ANV bei Sepsis dargestellt und auch auf mögliche therapeutische Ansätze eingegangen. Dargestellt werden ferner die Ergebnisse aktueller klinischer Studien zur Sepsistherapie.

Zum Pathomechanismus des ANV bei Sepsis: Durch Vasodilatation bei der Sepsis sinkt der periphere arterielle Gefäßwiderstand und damit der Blutdruck ab. Gegenregulatorisch wird durch vermehrte Sympathikusaktivierung das Herzzeitvolumen gesteigert. Bei schwerer Sepsis reicht dies jedoch nicht aus, um den Blutdruck zu stabilisieren. Es kommt zum septischen Schock. Die Niere besitzt physiologischerweise Autoregulationsmechanismen, die es ihr gestatten in einem gewissen Rahmen die Nierendurchblutung, auch bei niedrigem Blutdruck, aufrechtzuerhalten. Wenn diese Autoregulationsmechanismen nicht mehr ausreichen bzw. in ihrer Funktion beeinträchtigt sind, d.h. wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) bei fallendem Nierenperfusionsdruck nicht aufrechterhalten werden kann, kommt es zur renalen Dysfunktion, die abhängig von der Schwere des Krankheitsverlaufes in ein akutes Nierenversagen im Sinne eines prärenalen Nierenversagens münden kann. Beteiligt bei den Kompensationsmechanismen sind Prostaglandine, das Renin-Angiotensin-System, der Sympathikus und das antidiuretische Hormon. Durch den generalisierten Entzündungsprozess bei schwerer Sepsis kommt es zu einer intrarenalen Imbalance zugunsten vasokonstriktorischer Substanzen, wie z.B. Norepinephrin, Angiotensin II sowie Endothelin und vasodilatatorischer Substanzen, wie z. B. Stickstoffmonoxid (NO). Dies führt im Sinne einer Ischämie zur weiteren Nierenschädigung und begünstigt so die Entwicklung eines akuten Nierenversagens. Ferner kann bei schwerer Sepsis ein capillary leakage mit intravasalem Flüssigkeitsverlust und damit Volumenmangel auftreten.

Sepsisinduziert kommt es des Weiteren zur Endothelschädigung, Aktivierung der Gerinnung bei gleichzeitig unzureichender Gegenregulation des fibrinolytischen Systems. Daraus resultiert eine Hyperkoagulabilität mit der Gefahr der Bildung von Mikrothromben in der terminalen Strombahn mit der Gefahr progredienter Organinsuffizienzen. Dieser Zustand kann in eine manifeste Verbrauchskoagulopathie (DIC) münden. All diese Mechnismen können einen Beitrag zur Entwicklung eines akuten Nierenversagens leisten. In der frühen Phase der Sepsis ist die Nierendysfunktion noch reversibel. Maßnahmen, die hier helfen, sind Volumentherapie, Gabe von Vasopressoren, um einen mittleren RR von > 65 mm Hg zu erreichen. Bei einer zentralvenösen Sauerstoffsättigung < 70 % wird die Gabe von Erythrozyten empfohlen, um den Hämatokrit auf > 30 % anzuheben. Eine signifikante Mortalitätsreduktion konnte bei septischen Patienten mit einer Senkung des Blutzuckers unter 145 mg/dl, durch konsequente kontinuierliche Insulininfusion, erreicht werden. Das hämodynamische Monitoring mittels Pumonalarterien-Katheter hat sich bei der Sepsis als nicht hilfreich erwiesen.

In dem Artikel wird auf den Einsatz von Vasopressoren bei der Sepsis eingegangen. Breit dargestellt wird hierbei der Einsatz von Arginin-Vasopression (AVP), wobei aus meiner Sicht die differenzierte Darstellung der Katecholamine (Norepinephrin, Dopamin) zu kurz gekommen ist. Mit Vasopressin kann man offensichtlich bei Patienten im septischen Schock, die nach adäquater Flüssigkeitssubstitution und der hoch dosierten Gabe von Katecholaminen keinen ausreichenden Blutdruck aufbauen, eine Blutdruckersteigerung von 25-50 mmHg erreichen.

Vasopressin ist ein unselektiver, direkter, systemisch wirkender Vasokonstriktor. In höherer Dosierung sind Konstriktionen der Koronararterien möglich, wodurch Myokardischämien ausgelöst werden können. Vasopressin besitzt keinen inotropen oder chronotropen Effekt. Es kann unter Vasopressin zu einer Reduktion des cardiac output kommen. Bei den meisten der bislang vorliegenden Studien wurden daher Patienten von der Vasopressingabe ausgeschlossen, wenn der cardiac index < 2 oder 2,5l/min x m2 betrug. D.h. Vasopressin sollte bei Patienten mit kardialer Dysfunktion, wenn überhaupt, dann nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

In einer Studie von Lindner et al. (Lancet 1997) wurde AVP mit Epinephrin bei der Akutbehandlung von Patienten mit Herzstillstand bei Kammerflimmern verglichen. Hierbei zeigte sich eine signifikant höhere 24-Stunden-Überlebensrate zugunsten der mit Vasopressin behandelten Patienten. Aufgrund dieser Daten wurde Arginin-Vasopressin in die international resuscitation guidlines zur Behandlung des Herzstillstandes auf dem Boden von Kammerflimmern aufgenommen. Der Einsatz hierbei ist jedoch nur kurzzeitig. Die obigen Nebenwirkungen könnten jedoch evident werden, wenn AVP über längere Zeit bei anderen Indikationen eingesetzt wird. Trotz guter Ergebnisse beim Einsatz von Vasopressin oder dessen Analoga bei verschiedenen Indikationen, so auch beim Einsatz im septischen Schock, bleibt eine gesunde Skepsis angebracht. Weitere Studien werden belegen, ob die initialen Ergebnisse das halten, was sie versprechen. Ob sich durch Vasopressingabe die Mortalität im septischen Schock reduzieren lässt, gilt es in klinischen Studien noch zu beweisen.

Zusammenfassend bleibt festzustellen, dass es bei schwerer Sepsis/septischem Schock häufig zum akuten Nierenversagen kommt. Damit verschlechtert sich die Prognose des Patienten. Der pathogenetische Mechanismus des sepsisinduzierten ANV ist multifaktoriell. Die tierexperimentellen Daten aus Sepsismodellen sind ermutigend. Inwieweit sich hieraus Fortschritte bei der Prävention des akuten Nierenversagens ableiten lassen, muss in klinischen Untersuchungen geprüft werden.

PD Dr. Helmut Schinzel, Mainz